Pimitespib治疗晚期胃肠道间质瘤的汇总安全性分析：聚焦胃肠与眼部不良反应的管理与转归

《International Journal of Clinical Oncology》：Pooled safety analysis of pimitespib for the treatment of patients with advanced gastrointestinal stromal tumors

本文针对晚期胃肠道间质瘤（GIST）患者对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药及毒性累积的临床挑战，对新型热休克蛋白90（HSP90）抑制剂Pimitespib进行了汇总安全性分析。研究汇集了Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验数据，结果显示Pimitespib相关不良反应（ADR）以胃肠道（如腹泻）和眼部事件为主，多数为1-2级且可逆，支持其作为日本获批的首个HSP90抑制剂在晚期GIST治疗中的安全管理。

　　

在肿瘤治疗领域，胃肠道间质瘤（GIST）是一类起源于胃肠道卡哈尔间质细胞前体的软组织肉瘤，其发生发展与KIT或PDGFRA基因突变导致的酪氨酸激酶持续活化密切相关。尽管伊马替尼等酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的出现显著改善了晚期GIST患者的预后，但耐药性问题以及TKI类药物共有的不良反应谱（如心血管、胃肠道和肝脏毒性）限制了后续治疗的选择，使得患者面临无药可用的困境。因此，开发作用机制迥异的新型疗法成为临床迫切需求。

在此背景下，热休克蛋白90（HSP90）抑制剂Pimitespib（TAS-116）应运而生。HSP90作为一种分子伴侣，对KIT、PDGFRA等多种癌蛋白的稳定性至关重要。通过抑制HSP90，Pimitespib有望克服TKI耐药，为经多线TKI治疗失败的晚期GIST患者提供新的希望。该药已于2022年6月在日本获批用于治疗标准TKI疗法后进展的GIST。然而，作为一种新机制药物，全面了解其安全性特征，特别是HSP90抑制剂常见的胃肠道和眼部不良反应的发生规律和可管理性，对于指导临床实践至关重要。为此，研究人员对Pimitespib的Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期临床试验数据进行了汇总分析，相关成果发表在《International Journal of Clinical Oncology》上。

本研究采用的方法是汇总事后分析（post hoc analysis），整合了Pimitespib在晚期GIST患者中的Ⅰ期（NCT02965885）、Ⅱ期（jRCT2080223127）和Ⅲ期（jRCT2080224033）临床试验的安全性数据。分析人群限定为接受Pimitespib 160 mg、每日一次、用药5天停药2天的周方案给药的日本晚期GIST患者（n=119）。安全性评估包括不良反应（ADR，指与研究药物可能存在因果关系的AE）的发生率、严重程度（按CTCAE v4.03分级）、导致治疗中断或剂量调整的ADR，以及关键ADR（重点关注胃肠道和眼部事件）的首次发生时间和缓解时间。统计分析采用描述性统计方法。

研究结果

1. 患者基线特征

汇总安全性分析人群共119例患者，中位年龄62岁，男性占58.8%。所有患者均接受过至少3种既往全身治疗，符合晚期GIST后线治疗的特征。

2. 汇总安全性结果

任何级别的ADR发生率为95.8%（114/119）。

最常见ADR为腹泻（75.6%），其次是食欲下降（35.3%）、血肌酐升高（33.6%）和恶心（31.1%）。≥3级ADR发生率为35.3%。严重ADR发生率为11.8%，导致治疗中断的ADR发生率为2.5%（3例），无ADR导致死亡。导致治疗中断和剂量降低的最常见ADR均为腹泻。

3. ADR发生与缓解时间

胃肠道ADR的中位首次发生时间为3.0天，中位缓解时间为44.0天。

其中腹泻中位发生时间3.0天，中位缓解时间48.5天。眼部ADR中位首次发生时间晚于胃肠道ADR，为19.0天，但中位缓解时间较短，为21.0天。夜盲症和视力模糊的中位发生时间分别为16.5天和18.0天，中位缓解时间分别为22.5天和18.0天。

4. 胃肠道和眼部ADR

胃肠道ADR发生率为83.2%（99/119），其中≥3级占20.2%。61.6%的胃肠道ADR结局为恢复中/已恢复。眼部ADR发生率为21.8%（26/119），最常见为夜盲症（11.8%）。绝大多数（92.3%）眼部ADR为1级，无≥3级事件。76.9%的眼部ADR结局为恢复中/已恢复。

研究结论与讨论

本汇总分析表明，Pimitespib在晚期GIST患者中显示出可接受的安全性特征。其ADR谱与HSP90抑制剂类别特征一致，主要表现为胃肠道和眼部事件。绝大多数ADR为轻至中度，且可通过治疗中断、剂量调整和/或支持治疗进行管理。胃肠道ADR发生早但缓解时间相对较长，而眼部ADR发生较晚但多数可逆且缓解较快。与部分因毒性限制发展的早期HSP90抑制剂不同，Pimitespib采用的用药5天停2天的周方案可能有助于改善其耐受性，特别是降低了眼部毒性的发生率和严重程度。

该研究的局限性在于样本量相对较小（n=119）且均为日本人群，其外推性需进一步验证。然而，既往研究提示Pimitespib的安全性无显著种族差异。目前正在进行的国际临床试验和上市后监测将提供更多真实世界证据。

综上所述，这项研究详细描绘了Pimitespib在晚期GIST治疗中的安全性轮廓，证实了其大多数不良反应的可管理性和可逆性。这些数据结合其已被证实的疗效，有力地支持了Pimitespib作为日本晚期GIST患者，特别是TKI治疗失败后的一个重要治疗选择。