抗糖尿病药物靶点的遗传变异与心房颤动风险：一项药物-靶点孟德尔随机化研究

《International Journal of Clinical Pharmacy》：Genetic variation in anti-diabetic drug targets and risk of atrial fibrillation: a drug-target mendelian randomization study

房颤风险与降糖药靶点关联性研究采用孟德尔随机化方法，发现米格利醇通过抑制乳糖酶（LCT）显著降低房颤风险（IVW OR 1.013, P=2.37×10??），该结果经多方法验证及多队列复现。分隔符：

　　

摘要

引言

心房颤动（AF）是一种常见的心律失常，其上游预防措施有限。尽管几种抗糖尿病药物已被证明具有心血管益处，但它们在降低AF风险方面的潜在作用仍不明确。

目的

本研究旨在利用药物-靶点孟德尔随机化（MR）方法，评估基因标记的抗糖尿病药物靶点与AF风险之间的因果关系。

方法

进行了一项双样本MR分析，以研究与抗糖尿病药物靶点相关的基因变异与AF之间的关联。确定了38种FDA批准的降糖药物，并从ChEMBL（化学生物学数据库和信息系统）数据库中提取了这些药物的靶点。利用大型血浆蛋白质组GWAS（全基因组关联研究）中的蛋白质数量性状位点（pQTL）数据构建了工具变量。通过使用UK Biobank、FinnGen和其他GWAS数据集的汇总统计信息，进行了阳性对照测试，以确认所选药物靶点与糖尿病存在显著关联。通过多个独立的GWAS队列对AF的因果效应进行了复制验证。MR方法包括逆方差加权（IVW）、MR-Egger和加权中位数方法，并对多效性和异质性进行了敏感性分析。

结果

α-葡萄糖苷酶抑制剂米格列醇与降低AF风险存在因果关联。具体而言，米格列醇被证明可以抑制乳糖酶（LCT）的活性，而乳糖酶水平升高与AF风险增加相关（IVW，OR = 1.013；95%CI，1.007–1.018；P = 2.37 × 10^-5）。这一关联通过MR-Egger和加权中位数方法得到证实，并在多个数据集中得到了验证。敏感性分析未发现多效性或混杂因素的证据，从而支持了研究结果的可靠性。

结论

本研究提供了新的遗传学证据，表明米格列醇可能通过抑制乳糖酶来降低AF风险。这些发现为药物再利用以预防心血管疾病提供了潜在机会，特别是对于管理具有较高心血管风险同时患有2型糖尿病的患者的临床药师而言。需要进一步的机制研究和临床研究来确认这些观察结果，并探索其在实践中的转化价值。