癌症患者中遗传的免疫特征与顺铂引起的耳毒性：一项孟德尔随机化研究

《International Journal of Clinical Pharmacy》：Inherited immune traits and cisplatin-induced ototoxicity in cancer patients: a Mendelian randomization study

耳毒性个体差异的遗传免疫机制研究：采用孟德尔随机化评估33个遗传免疫特征与顺铂耳毒性的因果关系，发现TGF-β PCA在儿童中增加听力损失风险，但在成人中保护SRT损伤和听力损失，同时PD-1和TCM细胞具有保护作用，证实遗传免疫特征存在年龄分层效应，为个体化治疗提供依据。

　　

摘要

引言

顺铂是一种常用的化疗药物，其常见的副作用是剂量限制性的耳毒性。越来越多的证据表明，免疫介导的机制可能会影响个体对这种不良反应的敏感性；然而，遗传免疫特征在这一过程中的作用仍不明确。

目的

本研究旨在利用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法评估33种遗传免疫特征与顺铂诱导的耳毒性之间的因果关系，并识别儿童和成人癌症幸存者中与年龄相关的易感性标志物。

方法

采用孟德尔随机化方法来评估遗传预测的免疫特征对顺铂诱导的耳毒性的因果效应。从大规模的全基因组关联研究数据集中筛选出与免疫特征相关的单核苷酸多态性（SNPs）。主要分析使用了逆方差加权法（inverse variance weighted method），并结合MR-Egger、加权中位数（weighted median）、加权模式（weighted mode）和MR-PRESSO等敏感性分析方法。进行了双向孟德尔随机化和敏感性分析以评估结果的稳健性并排除反向因果关系。采用Bonferroni校正方法来减少潜在的假阳性结果（P < 0.05/165 ≈ 0.0003）。

结果

转化生长因子-β（TGF-β）主成分分析（TGF-β PCA）显示出了与年龄相关的效应：在儿童患者中，TGF-β PCA与听力损失风险增加相关（OR（95% CI）：1.0 × 10^1（1.6 × 10^0–6.6 × 10^1），P = 0.014）；但在成人中，TGF-β PCA对言语识别阈值（Speech Recognition Threshold, SRT）损伤（OR（95% CI）：2.8 × 10^-1（1.4 × 10^-1–5.3 × 10^-1），P = 0.00012）和听力损失（OR（95% CI）：4.7 × 10^-1（2.7 × 10^-1–8.1 × 10^-1），P = 0.006）具有显著的保护作用。此外，在成人中还发现了T细胞中央记忆（T Central Memory, TCM）细胞和程序性细胞死亡蛋白-1（Programmed Cell Death Protein-1, PD-1）与耳毒性之间的保护性关联。反向孟德尔随机化分析排除了显著的反向因果关系。经过Bonferroni校正后，TGF-β PCA与SRT之间的关联在成人组中仍然具有统计学意义（P < 0.0003）。然而，在成人组和整个儿童组中，所有其他关联仅表现出统计学上的显著性（0.0003 ≤ P < 0.05）。

结论

遗传免疫特征，特别是TGF-β PCA、PD-1和TCM细胞，对顺铂诱导的耳毒性具有与年龄相关的因果效应。这些发现提示可以在肿瘤学药学实践中利用免疫遗传学分析进行风险预测和个性化治疗策略的制定。

引言

顺铂是一种常用的化疗药物，其常见的副作用是剂量限制性的耳毒性。越来越多的证据表明，免疫介导的机制可能会影响个体对这种不良反应的敏感性；然而，遗传免疫特征在这一过程中的作用仍不明确。

目的

本研究旨在利用孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）方法评估33种遗传免疫特征与顺铂诱导的耳毒性之间的因果关系，并识别儿童和成人癌症幸存者中与年龄相关的易感性标志物。

方法

采用孟德尔随机化方法来评估遗传预测的免疫特征对顺铂诱导的耳毒性的因果效应。从大规模的全基因组关联研究数据集中筛选出与免疫特征相关的单核苷酸多态性（SNPs）。主要分析使用了逆方差加权法（inverse variance weighted method），并结合MR-Egger、加权中位数（weighted median）、加权模式（weighted mode）和MR-PRESSO等敏感性分析方法。进行了双向孟德尔随机化和敏感性分析以评估结果的稳健性并排除反向因果关系。采用Bonferroni校正方法来减少潜在的假阳性结果（P < 0.05/165 ≈ 0.0003）。

结果

转化生长因子-β（TGF-β）主成分分析（TGF-β PCA）显示出了与年龄相关的效应：在儿童患者中，TGF-β PCA与听力损失风险增加相关（OR（95% CI）：1.0 × 10^1（1.6 × 10^0–6.6 × 10^1），P = 0.014）；但在成人中，TGF-β PCA对言语识别阈值（SRT）损伤（OR（95% CI）：2.8 × 10^-1（1.4 × 10^-1–5.3 × 10^-1），P = 0.00012）和听力损失（OR（95% CI）：4.7 × 10^-1（2.7 × 10^-1–8.1 × 10^-1），P = 0.006）具有显著的保护作用。此外，在成人中还发现了T细胞中央记忆（T Central Memory, TCM）细胞和程序性细胞死亡蛋白-1（Programmed Cell Death Protein-1, PD-1）与耳毒性之间的保护性关联。反向孟德尔随机化分析排除了显著的反向因果关系。经过Bonferroni校正后，TGF-β PCA与SRT之间的关联在成人组中仍然具有统计学意义（P < 0.0003）。然而，在成人组和整个儿童组中，所有其他关联仅表现出统计学上的显著性（0.0003 ≤ P < 0.05）。

结论

遗传免疫特征，特别是TGF-β PCA、PD-1和T细胞中央记忆（TCM）细胞，对顺铂诱导的耳毒性具有与年龄相关的因果效应。这些发现提示可以在肿瘤学药学实践中利用免疫遗传学分析进行风险预测和个性化治疗策略的制定。