综述：他克莫司在眼部疾病治疗中的临床应用：一篇叙述性文献综述

《International Ophthalmology》：Clinical applications of tacrolimus in the treatment of ocular diseases: a narrative literature review

本综述系统评述了局部及眼周他克莫司（Tacrolimus）在眼科的应用，重点聚焦于变应性角结膜炎（VKC/AKC）、眼移植物抗宿主病（oGVHD）、角膜移植术后预防排斥以及特定类型的角膜炎/葡萄膜炎。文章强调他克莫司作为一种有效的激素节约疗法，能显著改善症状体征并减少糖皮质激素负担。同时，综述还涵盖了新型递药系统（如纳米乳、原位凝胶、环糊精包合物）在提高药物溶解度、停留时间和耐受性方面的最新进展，并指出了未来研究应优先进行剂型特异性、标准化结局和药代动力学终点的试验。

　　

临床应用中他克莫司在眼部疾病治疗的作用机制

他克莫司（FK506）是一种大环内酯类钙调磷酸酶抑制剂，它通过与其细胞内受体FKBP-12结合，形成复合物，进而抑制钙调磷酸酶的活性。这一抑制作用阻断了活化T细胞核因子（NFAT）的去磷酸化，防止其向细胞核内转移，从而抑制了白细胞介素-2（IL-2）等关键促炎细胞因子的转录。最终，他克莫司有效地抑制了T淋巴细胞的活化和增殖，以及下游的炎症级联反应。通过抑制Th1/Th2细胞因子和肥大细胞介质（如前列腺素D2、组胺），他克莫司能够减轻眼表炎症。

然而，他克莫司较差的水溶性和有限的角膜渗透性为其眼用制剂的开发带来了挑战。为了克服这些障碍，各种新型递药策略应运而生，旨在提高溶解度、延长眼表停留时间并改善患者舒适度。

他克莫司在角结膜炎（VKC/AKC）中的应用

春季角结膜炎（VKC）和特应性角结膜炎（AKC）是严重的、可能威胁视力的眼表炎症性疾病，尤其常见于儿童和年轻人。其病理生理过程涉及Th1/Th2免疫反应的协同作用，以及肥大细胞、嗜酸性粒细胞等的参与。虽然他克莫司在控制急性发作方面有效，但其累积风险（如眼压升高、白内障、感染、上皮愈合延迟）促使临床需要能够节约激素的维持疗法。

在临床实践中，他克莫司（0.03%-0.1%软膏；0.05%-0.1%溶液/混悬液）被广泛使用。软膏通常用于眼睑/穹窿部 predominant 的病变，每日两次，稳定后减为每日一次；而溶液/混悬液则常用于球结膜 predominant 的病变，起始每日四次，随病情好转减量。对于伴有盾形溃疡的VKC，研究表明他克莫司在促进上皮愈合方面甚至优于地塞米松。

多项前瞻性队列研究和比较系列研究证实，他克莫司能在2-8周内显著改善瘙痒、充血、分泌物、畏光等症状和体征，减轻乳头增生，改善角膜染色，并能够实现激素的减量或避免在维持期使用。在安全性方面，最常见的不良反应是用药初期的短暂烧灼感或刺痛感，通常可自行缓解。与他克莫司相关的有临床意义的眼压升高较为少见，其安全性优于长期使用糖皮质激素。

他克莫司在表层巩膜炎和巩膜炎中的应用

表层巩膜炎通常是一种良性、自限性的炎症，而巩膜炎则可能威胁视力和眼球。他克莫司局部/眼周应用可作为激素不耐受或复发性疾病的抗炎策略。

在非坏死性前部巩膜炎和难治性表层巩膜炎的辅助治疗中，会使用0.03%-0.1%他克莫司软膏涂抹眼睑/眼周皮肤，每日两次。对于活动性较强的表层巩膜炎，有时会加用0.05%-0.1%的混悬液/溶液，每日四次，持续2-4周后减量。小型病例报告显示，他克莫司可减轻疼痛、压痛和血管充血，具有激素节约作用。局部刺激/烧灼感是最常见的不良反应，目前有限的报告未发现与他克莫司相关的巩膜变薄或眼压升高的信号。

他克莫司在葡萄膜炎中的应用

葡萄膜炎是由T细胞反应失调和细胞因子信号传导驱动的炎症性疾病。虽然全身性他克莫司用于治疗中间、后部及全葡萄膜炎，但其局部/眼周应用正被探索用于轻中度前葡萄膜炎，以期实现激素节约。

对于需要激素节约的特定前葡萄膜炎类型，可使用0.05%-0.1%他克莫司混悬液/溶液，每日四次进行诱导（4-8周），之后减至每日两次。当合并眼表炎症时，可加用0.03%-0.1%软膏每日两次涂抹眼睑/眼周皮肤。临床前和转化研究表明，局部/脂质体他克莫司可减轻前房细胞反应和闪辉，有限的临床系列报告显示其可改善前房炎症并有助于激素减量。用药时的烧灼感/刺痛感常见且多为暂时性。

他克莫司在角膜炎中的应用

免疫介导的角膜炎，如单纯疱疹病毒基质角膜炎（HSK）和感染后上皮下浸润，以T细胞介导的炎症和细胞因子驱动的组织损伤为特征。他克莫司可下调角膜炎症级联反应，减少基质混浊和新血管形成。

作为病原体定向治疗（如HSV的抗病毒治疗）和必要时谨慎使用激素的辅助疗法，他克莫司0.05%-0.1%溶液/混悬液常用每日四次，持续2-4周后减量。0.03%软膏每日两次可用于治疗浅层点状角膜炎（SPK），如Thygeson浅层点状角膜炎。在对抗激素耐药的腺病毒性上皮下浸润病例系列中，0.03%他克莫司显示出临床改善。在动物HSV基质角膜炎模型中，他克莫司可减轻角膜炎症。烧灼感/刺痛感在用药初期频繁，但通常在数日内减轻。

他克莫司在慢性眼移植物抗宿主病（oGVHD）中的应用

眼移植物抗宿主病（oGVHD）以免疫介导的泪腺和结膜炎症为特征，伴有杯状细胞丢失、睑板腺功能障碍和严重的眼表疾病。局部他克莫司靶向T细胞驱动的细胞因子释放，可减少对局部激素的依赖。

他克莫司可单独使用或作为润滑和泪点栓塞的辅助治疗。0.02%-0.1%软膏每日两次用于眼周皮肤/眼睑，和/或0.05%-0.1%滴眼液每日四次用于诱导，随耐受性改善减至每日两次维持。一项随机临床试验表明，局部他克莫司在缓解症状方面与甲基强的松龙相当，且安全性可接受。观察性队列研究报告显示，其可改善症状和体征，并在长期维持治疗中减少激素需求。最常见的不良反应是短暂的烧灼感或刺激感。

他克莫司在干眼病（DED）中的应用

干眼病（DED）以泪膜不稳定、高渗和眼表炎症为特征，导致症状和上皮损伤。他克莫司适用于免疫介导的DED和oGVHD相关DED，特别是存在持续炎症或激素依赖的情况。

配制的0.02%-0.05%滴眼液起始每日四次，持续2-4周，随体征改善减至每日两次。对于伴有睑缘皮炎或滴眼液不耐受的情况，可使用0.03%软膏每日两次涂抹眼睑/眼周皮肤。新型递药系统（如原位凝胶、纳米囊/纳米粒、固体脂质纳米粒（SLN）/纳米结构脂质载体（NLC）、环糊精（CD）包合物）旨在提高溶解度、渗透性、停留时间和舒适度。早期的临床报告和剂型相关研究显示，在特定表型的DED中，他克莫司可改善泪膜破裂时间（TBUT）/Schirmer试验结果、减轻染色、缓解症状。在oGVHD-DED中，他克莫司在强化润滑的基础上有助于激素节约。短暂的刺痛/烧灼感在用药初期常见，但会随减量而改善。

结论与未来展望

局部和眼周他克莫司是治疗眼前段炎症性疾病的一种实用的激素节约疗法，其在VKC/AKC、oGVHD相关眼表炎症、高危角膜移植以及免疫介导性角膜炎的辅助治疗中效益最为明确。其安全性良好，主要不良事件为用药初期的短暂烧灼感或刺痛感。与长期使用激素相比，他克莫司本身引起眼压显著升高或晶状体改变的报道并不常见。

未来的研究应优先关注剂型特异性的剂量探索试验、采用标准化结局指标和激素节约终点、与环孢素（如2%制剂）及软性激素的头对头比较研究、整合药代动力学（如房水/泪液药物浓度）和暴露-反应模型的转化研究，以及在特殊人群（如儿童）中的长期安全性监测。最终，通过实施科学评估真实世界的治疗方案，将临床试验结果转化为可持续的临床实践改变。