综述：阴茎癌与淋巴结管理：标准化之呼吁

《International Urology and Nephrology》：Penile cancer and lymph node management: a call for standardization

本综述系统比较了NCCN、ESMO-EURACAN及EAU-ASCO三大国际指南对阴茎癌(PC)淋巴结(LN)管理的推荐。文章强调开放性腹股沟淋巴结清扫术(ILND)仍是治疗核心，但其高并发症（如淋巴水肿、淋巴囊肿）推动了视频内镜下腹股沟淋巴结清扫术(VEIL)及机器人辅助技术(RA-VEIL)等微创技术的发展。指南共识在于cN0患者风险分层管理（监测、动态前哨淋巴结活检(DSNB)或ILND），而cN+及cN3疾病需多模式治疗（新辅助化疗(NAC)后手术）。结论指出当前指南差异反映了证据不足，亟需高质量前瞻性试验以推动标准化。

　　

引言

阴茎癌(PC)是一种发病率具有显著地域差异的罕见恶性肿瘤。在大多数高收入国家，其年发病率低于10万分之一，而在部分中低收入地区，尤其是非洲、亚洲和南美洲的一些地方，其占比可高达所有男性癌症的10%。这种差异主要归因于卫生条件、包皮环切习俗、人乳头瘤病毒(HPV)感染流行率以及早期诊断和治疗的可及性不同。区域淋巴结(LN)管理是外科治疗的基石。事实上，淋巴结转移的存在是影响生存的关键预后因素之一，5年癌症特异性生存率根据淋巴结受累情况或N分期在20%至80%之间波动。因此，及时、准确的淋巴结评估和清扫至关重要。

由于开放性腹股沟淋巴结清扫术(rILND)历史上伴随的高并发症发生率（据报道高达61%），旨在减轻手术负担的微创技术日益受到关注。开放性腹股沟淋巴结清扫术(ILND)仍是金标准治疗，但其显著的并发症谱，包括伤口感染(2-43%)、皮肤坏死(3-50%)、淋巴水肿(3.1-30%)、淋巴囊肿形成(1.8-26%)和血清肿(2.4-60%)，促使了如视频内镜下腹股沟淋巴结清扫术(VEIL)及其机器人辅助变体(RA-VEIL)等替代方法的发展。尽管技术不断进步，淋巴结管理仍是临床存在不确定性的领域。治疗建议的差异性反映了高水平证据的缺乏，尤其是在淋巴结受累和转移性疾病的情况下，导致临床实践中对指南的依从性不一致。

临床淋巴结阴性疾病(cN0)

临床淋巴结TNM分期依赖于体格检查来评估淋巴结受累，cN0定义为无可触及的腹股沟淋巴结。然而，这种方法（尤其在肥胖患者中）可能漏诊高达25%的微转移。由于无创方法（列线图/影像学）不足以检测微转移疾病，手术分期仍然必不可少。但仅有20-25%的cN0病例存在隐匿性转移，这意味着对大多数患者存在过度治疗。为优化选择，指南根据pT分期、组织学分级和淋巴血管侵犯将cN0患者分为低危、中危和高危组。

所有指南均建议对低危患者进行监测，EAU-ASCO将其扩展至中危病例(T1a G2)。对于中危和高危肿瘤，指南一致推荐进行动态前哨淋巴结活检(DSNB)或根治性/改良性ILND，具体取决于可用性和机构专业程度。DSNB靶向第一站引流淋巴结，在cN0阴茎癌中具有最低的并发症发生率和高的诊断准确性，尤其在高容量中心。当其与超声和细针穿刺抽吸(FNA)细胞学检查结合用于可疑淋巴结的靶向取样时，其有效性更高。由于切除淋巴结较少，DSNB在降低淋巴囊肿和其他淋巴相关并发症风险方面更优。

临床明显疾病(cN1-2)

在可触及淋巴结的患者中，约45-80%的病例观察到淋巴结转移。对于cN1-2疾病，遵循Daseler等人描述的开放性腹股沟淋巴结清扫术(ILND)仍是标准方法。然而，其广泛性（包括阔筋膜切除、股血管骨骼化、缝匠肌转位）伴随着相当高的并发症风险(21-55%)。为降低发病率，EAU-ASCO推荐筋膜保留性ILND(fsILND)，其在cN1患者中能产生相似的肿瘤学结果且并发症更少(29.3%)。值得注意的是，此推荐基于一项针对<>

NCCN指南强调，在cN0病例中，无法根据阴茎肿瘤的位置预测腹股沟淋巴结转移的侧别。同样，在单侧可触及淋巴结的患者中，约30%将对侧存在不可触及的阳性淋巴结。因此，对于接受ILND的患者，推荐进行双侧淋巴结清扫。此外，NCCN同意将ILND作为cN1-N2的标准治疗，但强调对于大块腹股沟疾病(>3 cm)的患者，新辅助化疗可能改善预后。在此情况下，ILND通常在化疗后4-6周内进行以降低进展风险。

微创腹股沟淋巴结清扫术

总体而言，指南一致认可VEIL/RA-VEIL的潜在优势，包括更低的伤口并发症、更短的住院时间和可比的淋巴结获取数，但强调需要进一步验证。虽然RA-VEIL可能降低伤口并发症发生率，但没有强有力的证据支持其在预防术后淋巴囊肿或淋巴水肿率方面有益处，因为切除的淋巴结数量相同。此外，肿瘤学安全性仍不确定，因为大多数研究聚焦于cN0患者，表明存在选择偏倚。仅有少数研究评估了其在确诊淋巴结阳性疾病中的应用，因此在此背景下确立其肿瘤学安全性为时尚早。在此背景下，EAU明确建议仅将微创ILND作为cN1-2患者的临床试验选项，而NCCN/ESMO则避免就此提出具体建议。最后，当需要手术分期且DSNB不可用或患者偏好时，可考虑提供VEIL/RA-VEIL。

临床明显疾病(cN3)

cN3期阴茎癌（特征为临床固定且肿大的腹股沟淋巴结或临床明显的盆腔淋巴结转移）的管理需采用多模式策略。尽管具体建议有所不同，但对于表现出阳性反应的患者，采用新辅助化疗(NAC)后行根治性手术的重要性存在广泛共识。在此背景下，EAU指南强烈推荐基于顺铂和紫杉烷类的新辅助化疗，系统评价报告其放射学缓解率为53%，完全病理缓解率为12.8%。对于对NAC有反应或疾病未进展的患者，推荐进行根治性腹股沟和盆腔淋巴结清扫(PLND)。不推荐对cN3患者初始采用手术治疗，且在此背景下认为微创技术（机器人或腹腔镜）不合适。

NCCN也推荐术前基于顺铂的化疗，但指明对于不适合新辅助化疗的患者，可能无需NAC直接进行腹股沟和/或盆腔淋巴结清扫术。EAU和NCCN均认为放化疗对于不适合标准化疗的患者是一个潜在选择，尽管证据有限。EAU将此推荐扩展至包括对pN2/N3疾病（包括先前接受过新辅助化疗或不适合手术的患者）进行辅助放疗（联合或不联合化疗增敏）。关于单独使用辅助化疗，EAU承认支持数据有限；但若先前未给予NAC，可在仔细评估风险获益后提供给pN3淋巴结清扫术后患者。

ESMO指南与EAU和NCCN一致，推荐新辅助化疗后对反应良好的患者行同侧腹股沟和盆腔淋巴结清扫术。然而，ESMO指出对侧清扫取决于临床和病理评估。对于对NAC无反应或不适合手术的患者，ESMO也推荐放化疗或参加临床试验。

尽管当前指南推荐主要集中于基于化疗的多模式治疗，但近期研究已探索了创新的系统性药物。例如，EGFR靶向治疗（如dacomitinib）在晚期或转移性阴茎鳞状细胞癌患者的II期试验中显示出有前景的活性。同样，免疫检查点抑制剂（抗PD-1药物，无论是单药还是联合化疗或抗EGFR药物）在早期II期研究中取得了超过60%的病理完全缓解率。这些结果是初步的，需要在更大规模的前瞻性试验中验证。放疗对于有症状的淋巴结转移仍然是一个重要的姑息治疗选择。

盆腔淋巴结清扫(PLND)

EAU强调，在各种预测淋巴结受累的因素中，阳性腹股沟淋巴结的数量（1-2个 vs. ≥3个，无包膜外侵犯）与盆腔淋巴结阳性相关，第一组患者的盆腔淋巴结阳性率为0%至6.5%，第二组为33%至67%。此外，包膜外扩散的存在被发现与同侧盆腔淋巴结阳性显著相关。报道的其他盆腔淋巴结受累预测因素包括：强p53免疫反应性、淋巴结密度>30%以及原发肿瘤分级。

一项多中心回顾性研究比较了N2或N3疾病患者行双侧预防性盆腔淋巴结清扫(pPLND)与未干预的结局，报告pPLND组5年总生存有优势（35% vs. 25%），但未达到统计学显著性。在N2患者中，PLND组的3年生存率显著高于非手术组。然而，在N3患者中未观察到这种差异。因此，EAU推荐对病理检查一侧有≥3个阳性腹股沟淋巴结或存在包膜外侵犯的患者，行同侧预防性盆腔淋巴结清扫（可采用开放或微创技术）。NCCN强调，单个阳性腹股沟淋巴结患者盆腔淋巴结受累风险低于5%。因此，NCCN推荐对≥3个阳性腹股沟淋巴结的患者行PLND（包括髂外、髂内和闭孔淋巴结）。

根据NCCN，PLND可与ILND同期进行（若术中冰冻切片显示≥3个腹股沟淋巴结阳性），或根据ILND样本的病理特征在后期进行。关于单侧或双侧PLND未达成共识：NCCN支持存在≥4个阳性腹股沟淋巴结是行双侧PLND的理由，而若阳性腹股沟淋巴结≤3个则推荐单侧PLND。最后，ESMO指出，同侧盆腔淋巴结转移更常见于有≥2个阳性腹股沟淋巴结、存在包膜外侵犯或转移灶直径>30 mm的患者。因此，ESMO推荐对此类患者行单侧PLND。

实践考量与结论

当前EAU-ASCO、ESMO-EURACAN和NCCN关于阴茎癌淋巴结转移管理的推荐存在显著异质性。这种不一致很大程度上反映了当地专业知识、资源可用性和机构手术量的差异。关键分期和治疗方式（如超声引导下FNA、DSNB、VEIL或RA-VEIL）在不同中心的普及程度不均，且围手术期和肿瘤学结局强烈依赖于手术量，高容量单位持续取得更优结果。这些结构性差异，加上支持淋巴结管理多个方面的证据基础有限，有助于解释指南间缺乏统一性以及将其转化为一致临床实践所面临的挑战。

尽管如此，从国际指南的集体视角中浮现出一系列关键考量：开放性ILND仍是淋巴结转移性阴茎癌的标准治疗，因为监测或延迟LND可能导致错失治愈机会。如果DSNB不可用或非患者首选，VEIL/RA-VEIL可作为替代方法。与开放ILND相比，VEIL/RA-VEIL成为一种可行的替代方案，提供同等的诊断准确性，同时可能减少伤口相关并发症。当前关于肿瘤学结局的比较数据仍然有限，主要基于cN0病例，强调需要对cN+患者进行进一步研究。对于≥3个阳性腹股沟淋巴结或存在包膜外侵犯的患者，应考虑行盆腔淋巴结清扫(PLND)，因为这是盆腔受累的最强预测因素。临床晚期淋巴结疾病(cN3)受益于新辅助化疗，随后在可行时进行积极的手术切除。需要进一步的合作努力和比较试验来完善指南推荐并阐明ILND的肿瘤学影响。