多基因风险评分在临床遗传诊断中的整合路径与前景展望

《Journal of Community Genetics》：Polygenic risk scores in routine genetic diagnostics: what lies ahead?

本期推荐：为解决多基因风险评分(PRS)在临床遗传诊断路径中的定位问题，研究人员系统探讨了PRS与罕见变异检测的四种整合场景（一线筛查、平行检测、临床分型导向、测序后补充），提出PRS可通过分层诊断提升全外显子测序(WES)的性价比，但需解决风险阈值界定、跨祖源准确性差异等挑战，为推进复杂疾病的精准诊断提供结构化实施框架。

　　

在遗传诊断领域，临床医生常常面临一个关键难题：患者表现出的症状究竟是由单个高外显率的罕见变异（单基因遗传）导致，还是由成千上万个常见遗传变异的微小效应累积（多基因遗传）所引发？随着全基因组关联研究(GWAS)样本量突破百万级别，基于常见变异构建的多基因风险评分(PRS)预测精度不断提升，为解答这一难题提供了新工具。然而，如何将这种源于科研的复杂遗传风险评估工具，稳妥、有效地整合到现有临床诊断流程中，至今仍缺乏系统探讨。这正是发表于《Journal of Community Genetics》的最新研究旨在破解的核心问题。

为了回答这一问题，由Peter Lauffer、M.M. van Haelst和Philip R. Jansen等共同领导的研究团队，基于其在遗传性肥胖等专科门诊的实践经验，提出了四种前瞻性的PRS临床整合场景。这并非一项产生新数据的原始研究，而是一篇旨在梳理路径、引发讨论的深度评述。研究人员细致剖析了每种场景的优劣权衡，包括成本、周转时间、诊断效率以及次级发现风险等，为临床医生和实验室遗传学家未来的协作规划提供了清晰路线图。

主要技术方法概述

本研究为观点评述，未涉及具体实验操作。其论述基于对现有遗传检测技术的比较分析，主要包括：单核苷酸多态性(SNP)芯片分型（用于PRS计算）、全外显子测序(WES)和全基因组测序(WGS)（用于罕见变异检测）。研究论点支撑引用了包括UK Biobank、eMERGE、GeNOVA、Our Future Health和All of Us等大型生物样本库和前瞻性队列的研究成果。

研究结果

PRS作为一线筛查工具

研究指出，对于某些同时受单基因和多基因因素影响的疾病（如神经发育障碍、高胆固醇血症、2型糖尿病和部分癌症），携带罕见致病变异的个体往往聚集在PRS的低风险区间，而PRS高分值的个体其表型更可能源于多基因架构。

因此，利用成本较低、周转更快的SNP芯片进行PRS分析，可作为初筛手段，对患者进行分层，从而优化后续昂贵测序资源的使用。但挑战在于如何设定合理的PRS阈值，以避免在高PRS个体中错误地排除后续测序而漏诊单基因病因。

与测序技术平行开展

随着WGS成本的下降，在一次检测中同时获取罕见变异和常见变异信息成为可能。实验室可从同一份WGS数据中并行进行罕见变异筛查、拷贝数变异(CNV)分析和PRS计算。这种“一站式”方案能缩短诊断周期，并提供更全面的遗传风险谱图，例如，PRS已被证实可修饰BRCA1/2等单基因致病携带者的癌症风险。但其弊端在于可能对所有患者进行不必要的广泛检测，增加数据解读负担和次级发现的风险。

基于临床特征的选择性检测

此场景更贴近当前临床实践，即医生根据患者的具体临床表现（如是否存在畸形特征、先天性异常、智力障碍或早发等）来决定优先进行PRS检测还是罕见变异测序。对于具有典型单基因特征的患者，直接进行测序；对于特征不明显、疑似多基因背景的患者，则可先进行PRS评估。这种方法个性化强，但需要维持多条诊断流程，且可能延长整体诊断时间。

PRS应用于原因不明病例

在这种“测序优先”的策略中，罕见变异测序作为首要检查。当测序结果为阴性时，再对留存样本进行PRS分析，以评估多基因因素致病的可能性。这有助于判断哪些阴性结果患者未来重复测序的获益可能较小，从而避免不必要的医疗投入。研究团队目前正在其肥胖专科门诊对此场景进行试点。

研究结论与意义

该研究强调，PRS在遗传诊断中的具体角色需根据疾病指征而定，关键在于该疾病中罕见变异与常见变异的相对贡献度。目前，PRS的应用面临三大核心挑战：其一，其预测准确性在非欧洲祖源个体中显著下降，存在加剧健康不平等的风险；其二，定义高风险PRS的阈值以及区分多基因与单基因主导的病因仍很困难；其三，将PRS提供的相对风险转化为易于临床理解的绝对风险需要精准的校准模型。

成功的临床整合有赖于将PRS视为多因素风险评估的一部分，并结合临床风险因素共同考量，如同在乳腺癌(CanRISK)和心血管疾病风险计算器中的实践。最终，PRS能否真正造福患者，取决于临床医生与实验室专家之间的紧密协作，以及基于长期证据和成本效益数据的审慎推进。尽管PRS尚未成为常规诊断工具，但主动探讨其整合路径，对于迎接精准医疗的下一个阶段至关重要。