综述：泛素-蛋白酶体系统在脑部疾病中的作用：致病机制、翻译后修饰及治疗前沿

《Journal of Neuroimmune Pharmacology》：The Ubiquitin–Proteasome System in Brain Disorders: Pathogenic Pathways, Post-Translational Tweaks, and Therapeutic Frontiers

泛素化与去泛素化酶通过调控蛋白降解影响神经退行性疾病如阿尔茨海默病、帕金森病等的病理进程，异常的酶功能导致毒性蛋白聚集和线粒体功能障碍。治疗策略包括蛋白酶体抑制剂（如硼替佐米）、天然产物（如姜黄素、白藜芦醇）、RNA疗法（如miR-101）及饮食干预（如地中海饮食）。

　　### 乌比喹丁反应在神经生物学疾病中的作用

乌比喹丁反应是细胞内调控蛋白质质量的重要机制之一，其通过将泛素分子共价连接到目标蛋白上，从而影响其降解、定位和信号传递。这一过程在维持细胞稳态方面发挥着关键作用，尤其是在免疫反应、DNA修复和细胞周期调控中，泛素化为细胞提供了一种动态的调控方式，确保蛋白质在不同生理状态下能够被有效识别和处理。然而，当这一过程因酶功能异常而失调时，可能会导致多种疾病的发生，包括癌症、糖尿病、中风和神经退行性疾病（NDDs）。此外，泛素-蛋白酶体系统（UPS）不仅在蛋白质降解中起着核心作用，还对炎症反应和亚细胞定位产生深远影响。本综述旨在探讨泛素化和去泛素化酶在神经退行性疾病发病机制和进展中的核心作用，重点分析它们在蛋白质聚集、线粒体功能障碍、神经炎症和突触功能改变中的具体参与。研究特别关注E3连接酶（如由PARK2基因编码的Parkin、Hsp70-C末端相互作用蛋白C-terminus of Hsp70-interacting protein (CHIP)）和去泛素化酶（如USP14和泛素C末端水解酶UCHL1）的突变，这些突变可能破坏蛋白稳态，导致神经毒素蛋白（如Aβ、tau、α-突触核蛋白和mHtt）的积累。此外，泛素化还与其他后翻译修饰（PTMs）密切相关，如磷酸化、乙酰化和氧化应激，这些修饰进一步调节UPS活性和疾病进程。因此，对泛素化和去泛素化酶进行干预，可能为治疗这些目前尚无有效疗法的神经退行性疾病提供新的思路。

### 泛素化和去泛素化酶在神经生物学疾病中的作用

在神经退行性疾病中，泛素化和去泛素化酶的异常表达和功能失调被认为是导致蛋白质稳态失衡的重要原因。这些酶在维持细胞内蛋白质质量控制方面具有核心作用，其功能异常可能导致有害蛋白的积累，进而引发神经元损伤和功能障碍。例如，在帕金森病（PD）中，PARK2基因的突变会导致Parkin的失活，从而影响线粒体的清除和细胞内的蛋白质降解，最终导致α-突触核蛋白等有害蛋白的积累。在阿尔茨海默病（AD）中，E3连接酶如CHIP和UBE3A的异常可能会影响tau蛋白的泛素化和清除，进而导致神经纤维缠结的形成。此外，去泛素化酶如USP14和UCHL1的突变也可能改变蛋白质的去泛素化过程，进而影响神经元的功能。因此，泛素化和去泛素化酶在神经退行性疾病的发病机制中扮演着至关重要的角色。

### 后翻译修饰对泛素化和去泛素化酶的调控

后翻译修饰（PTMs）在泛素化和去泛素化酶的调控中起着重要作用，这些修饰可以影响酶的活性、稳定性和定位。例如，磷酸化作为一种关键的调控机制，可以通过PINK1介导的Parkin在Ser65位点的磷酸化，激活其E3连接酶活性，从而触发线粒体自噬（mitophagy）过程。此外，AKT依赖的USP14在Ser432位点的磷酸化会减少其与蛋白酶体的结合，进而导致Aβ的积累。乙酰化同样对UPS功能产生重要影响，如CBP/p300介导的Cullin1在K720位点的乙酰化会干扰Cullin-RING连接酶（CRL）复合物的组装，从而影响泛素化过程。相反，SIRT1介导的USP7在K257位点的去乙酰化会增强该去泛素化酶的稳定性，进而调节p53水平。泛素化还可以通过自泛素化机制调控UPS成分，如Parkin的K48-连接自泛素化促进其降解，而TRIM28介导的K63-连接泛素化会增强内体分选，减少Aβ的产生。此外，SUMO化作为一种新的调控机制，如HDAC6在K54位点的SUMO化会促进聚合物的清除，而SENP1介导的RNF4去SUMO化会调节其对DNA修复蛋白的泛素化功能。氧化应激也会导致PTMs的改变，如ROS对USP1在Cys90位点的氧化会破坏其对DNA损伤的响应。此外，一氧化氮会诱导Parkin在Cys231位点的硝化，从而抑制线粒体自噬。这些PTMs的异常变化可能导致UPS功能的紊乱，进而影响神经元的健康和功能。

### 泛素化和去泛素化酶对神经元功能的调控

在神经元中，泛素化和去泛素化酶对多种关键生物学过程的调控至关重要。例如，线粒体自噬和自噬是清除受损线粒体和有毒蛋白的重要机制，而泛素化在这些过程中起着关键作用。PINK1在线粒体去极化时会积累于外膜，并通过磷酸化激活Parkin，使其发挥E3连接酶功能，从而触发线粒体自噬。此外，Parkin还通过K63-连接泛素化促进Beclin-1的激活，进而推动自噬体的形成和与溶酶体的融合。在亨廷顿病（HD）中，CHIP（C-末端Hsp70相互作用蛋白）的泛素化和去泛素化功能可能对mHtt的清除产生影响。而在阿尔茨海默病中，异常的泛素化可能影响tau蛋白的清除，进而导致其聚集。同时，泛素化还与神经元的长期增强（LTP）和长期增强（LTF）有关，这些过程对学习和记忆具有重要意义。例如，在果蝇和哺乳动物模型中，蛋白酶体的活性在LTP过程中会增强，从而促进抑制突触可塑性的蛋白的降解。此外，某些特定的去泛素化酶，如Ap-uch，可能通过增强蛋白酶体的活性，对突触功能产生积极影响。这些研究揭示了泛素化和去泛素化酶在神经元功能调节中的重要性。

### 泛素化和去泛素化酶对信号通路的调控

泛素化和去泛素化酶在多种信号通路的调控中也发挥着关键作用，这些通路的异常可能与神经退行性疾病的发病机制密切相关。例如，在Wnt/β-连环蛋白信号通路中，泛素化对β-连环蛋白的稳定性具有重要影响。在缺乏Wnt配体的情况下，β-连环蛋白会经历磷酸化和泛素化，最终被蛋白酶体降解。在阿尔茨海默病中，这一过程的紊乱可能导致核内β-连环蛋白水平的下降，进而影响神经保护性基因如BDNF的表达。此外，Yes-associated蛋白（YAP）在Hippo信号通路中作为关键效应器，其活性状态对神经元的存活和再生具有重要作用。在帕金森病模型中，YAP会经历磷酸化，并被SCF^β-TrCP E3连接酶在K280和K497位点进行泛素化，从而促进其降解，并减少抗凋亡基因如Bcl-xL的表达。在Hedgehog信号通路中，Gli3会经历泛素化，从而被处理为抑制性形式。在亨廷顿病中，这一过程的增强可能导致神经元的减少和神经发生受阻。此外，USP7对SUFU的去泛素化可能影响Gli蛋白的抑制，从而影响神经元的发育和功能。这些研究揭示了泛素化和去泛素化酶在调控神经元信号通路中的重要性。

### 泛素化和去泛素化酶的调控策略

在神经退行性疾病的治疗中，针对泛素化和去泛素化酶的调控策略正成为研究的热点。这些策略包括天然产物、小分子药物、RNA疗法和饮食干预等。例如，天然产物如姜黄素、白藜芦醇、EGCG和槲皮素可能通过增强蛋白酶体活性、调节泛素化和促进有害蛋白的清除，对神经元起到保护作用。此外，小分子药物如硼替佐米（bortezomib）和卡非佐米（carfilzomib）通过抑制蛋白酶体的β5亚基，可能对阿尔茨海默病和帕金森病的蛋白聚集产生积极影响。RNA疗法，如miR-101和circHIPK3，通过调控特定的泛素化酶，可能对神经退行性疾病产生治疗效果。饮食干预，如地中海饮食和生酮饮食，通过减少氧化应激和炎症，可能对UPS的调控产生积极作用。这些研究显示了多种策略在恢复蛋白稳态和延缓疾病进展方面的潜力。

### 泛素化和去泛素化酶的治疗潜力

尽管针对泛素化和去泛素化酶的调控策略显示出一定的治疗潜力，但仍然面临诸多挑战。例如，许多小分子药物和天然产物可能难以通过血脑屏障，限制了它们在神经退行性疾病中的应用。此外，这些干预措施可能在特定时间点才发挥作用，因此需要时间特异性治疗策略。为了克服这些挑战，研究人员正在探索更先进的递送系统，如纳米颗粒和纳米载体，以提高药物在脑内的渗透性和靶向性。同时，对PTMs的特异性调控也是未来研究的重要方向，例如通过设计针对特定泛素化酶或去泛素化酶的双功能分子，可能在不影响其他细胞通路的情况下恢复蛋白稳态。此外，结合多组学数据，如蛋白质组学、转录组学和代谢组学，可能有助于更全面地理解UPS的调控机制，并为精准医学提供新的思路。

### 未来展望

随着对泛素化和去泛素化酶在神经退行性疾病中的作用研究的深入，未来的研究方向将更加明确。一方面，开发具有更高特异性和更低副作用的药物，如针对特定酶亚型的小分子调节剂，将有助于更精准地干预UPS。另一方面，利用新兴技术，如冷冻电镜和人工智能辅助药物设计，可以更精确地识别泛素化酶和去泛素化酶的催化结构域及其蛋白质-蛋白质相互作用界面，从而提高药物的靶向性和有效性。此外，研究不同疾病的UPS调控机制，如阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症（ALS），将有助于设计更具针对性的治疗策略。通过结合这些方法，科学家们希望能够在神经退行性疾病中找到新的治疗途径，从而改善患者的症状并延缓疾病的进展。