多发性硬化症疾病修正治疗的安全性：来自奥地利MS治疗登记处的真实世界数据

《Journal of Neurology》：Safety of disease-modifying therapies in multiple sclerosis: real-world data from the Austrian MS Treatment Registry (AMSTR)

本研究基于奥地利多发性硬化症治疗登记处（AMSTR）的真实世界数据，系统分析了7913例多发性硬化症（MS）患者接受疾病修正治疗（DMT）的安全性。研究显示各类DMT的不良事件（AE）特征与已知安全性谱一致，未发现新的安全信号，特别是在肿瘤和感染风险方面。该研究为DMT的长期安全性提供了重要循证依据， reaffirmed其获益-风险特征，为临床决策提供了重要参考。

　　

在神经免疫疾病的治疗领域，多发性硬化症（Multiple Sclerosis, MS）作为一种中枢神经系统的慢性炎性脱髓鞘疾病，全球影响着超过280万患者。过去三十年间，疾病修正治疗（Disease-Modifying Therapies, DMT）的快速发展为MS患者带来了前所未有的治疗选择。这些通过免疫调节和/或免疫抑制机制发挥作用的DMT，特别是在"早期强化治疗"理念的推动下，显著改变了疾病进程。然而，随着高效治疗时代的到来，治疗相关的潜在不良事件（Adverse Events, AE）和风险，特别是免疫抑制可能带来的感染和肿瘤风险增加，已成为临床决策中不可忽视的重要考量。

面对日益丰富的治疗选择，如何系统评估DMT在真实临床实践中的长期安全性，成为MS研究和治疗中心面临的重要挑战。正是在这样的背景下，奥地利多发性硬化症治疗登记处（Austrian MS Treatment Registry, AMSTR）应运而生。这个自2006年启动的全国性登记系统，覆盖了奥地利绝大多数MS患者，为持续监测DMT的长期疗效和安全性提供了宝贵平台。本研究正是基于这一独特资源，对近8000例MS患者长达19年的治疗数据进行了深入分析，旨在探索DMT在真实世界环境下的安全性特征，特别是寻找可能的新安全信号。该研究结果近期发表在《Journal of Neurology》杂志上。

研究人员主要依托AMSTR这一全国性、前瞻性登记系统开展回顾性分析。关键方法包括：从2006年8月至2025年7月至少每半年收集一次AE数据；使用监管活动医学词典（MedDRA）按系统器官分类对AE进行分类；严重不良事件（SAE）定义为危及生命、导致住院、永久性残疾或死亡的事件；使用IBM SPSS Statistics进行统计分析，分类变量以绝对和相对频率表示，连续变量以中位数和四分位距表示。研究队列包含7913例MS患者，主要人群特征为女性（67.7%）、中位年龄37岁、基线扩展残疾状态量表（EDSS）评分中位数为2。

Alemtuzumab的安全性特征

在90例接受阿仑单抗治疗的患者中，70%报告了AE。免疫系统相关AE最为常见（45.5%），其中甲状腺疾病占26.7%。感染发生率为26.7%，以流感和疱疹感染为主。皮肤相关AE占25.5%，皮疹是最常见表现。SAE发生率为4.4%，包括过敏反应、缺血性卒中和结核病各1例。

Cladribine的安全性特征

458例患者中7.6%报告了AE，感染最为常见（4.6%），其中疱疹感染占2.2%。神经系统AE占1.8%，血液系统AE占1.5%。SAE发生率为1.1%，包括3例肿瘤（0.7%）、1例缺血性卒中和1例自然流产。

Dimethyl fumarate的安全性特征

2572例患者中28.6%报告了AE，胃肠道AE（14.2%）和血管相关AE（13%）最为常见。SAE发生率为0.5%，肿瘤是最常见的SAE（0.4%）。治疗 discontinuation时，16.3%患者报告AE，主要影响胃肠道和血液系统。

Fingolimod的安全性特征

2129例患者中28.9%报告了AE，血液系统AE最为常见（11.5%），其中淋巴细胞减少症占8%。感染发生率为7.9%，SAE发生率为2%，肿瘤是最主要的SAE（1.4%），其中基底细胞癌占肿瘤病例的42%。

Ozanimod、Ponesimod和Siponimod的安全性特征

这三种S1P受体调节剂的安全性特征相似。奥扎莫德在355例患者中AE发生率为9%，血液系统AE最常见（2.3%）。泊内莫德在184例患者中AE发生率为11.4%，呼吸系统AE最为常见（3.8%）。西波莫德在200例患者中AE发生率为15.5%，血液系统AE最为常见（5.5%）。三者均显示出较低的SAE发生率。

Natalizumab的安全性特征

2021例患者中16.9%报告了AE，感染最为常见（6.1%）。SAE发生率为1.4%，包括11例肿瘤（0.5%）和10例严重感染（0.5%），其中7例为确诊的进行性多灶性白质脑病（PML）。

Ocrelizumab和Ofatumumab的安全性特征

奥瑞珠单抗在698例患者中AE发生率为11.9%，感染最为常见（3.9%）。奥法妥木单抗在792例患者中AE发生率为4.4%，感染同样最为常见（2%）。两种抗CD20单抗均显示出良好的安全性特征，SAE发生率极低。

Teriflunomide的安全性特征

781例患者中27%报告了AE，皮肤相关AE（10.1%）和胃肠道AE（10%）最为常见。脱发是主要的皮肤AE（7.7%）。SAE发生率为0.8%，包括肿瘤和感染等。

研究结论与讨论部分强调，这项基于AMSTR的大规模真实世界研究为各类DMT的长期安全性提供了重要证据。结果显示，所有DMT的AE特征均与已知安全性谱一致，未发现新的安全信号。特别值得关注的是，在肿瘤和感染风险方面，研究结果与既往临床试验和上市后数据相符，为DMT的获益-风险特征提供了进一步确认。

尽管阿仑单抗显示出较高的AE发生率（70%）和SAE发生率（4.4%），这与欧洲药品管理局（EMA）对其使用的限制性要求一致。S1P受体调节剂，特别是芬戈莫德，显示出相对较高的肿瘤发生率（1.4%），其中基底细胞癌占较大比例，这与该类药物的免疫抑制机制相符，但发生率仍在预期范围内。

在感染风险方面，仅芬戈莫德、那他珠单抗和富马酸二甲酯报告了严重感染，发生率极低。值得注意的是，那他珠单抗治疗中报告了7例PML（0.3%），与其他大型监测项目数据相当。妊娠相关SAE仅在克拉屈滨和芬戈莫德中偶有报告，发生率极低。

该研究的局限性包括回顾性设计、各DMT病例数不均、AE报告依赖临床医生判断以及研究人群主要为高加索人种等。然而，这些数据为DMT在真实世界中的长期安全性提供了重要参考，强调了全国性登记系统在监测新疗法长期安全性方面的重要价值。研究结果最终为MS患者和临床医生继续使用这些DMT提供了信心，支持这些疗法在常规临床实践中的持续应用。