《Molecular Neurobiology》：Environmental Enrichment May Alleviate Neural Damage by Reducing Ferroptosis Through Tlr4
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缺血性卒中缺乏超时间窗外的有效干预，本研究聚焦环境丰富（EE）对MCAO大鼠的神经保护机制。结果发现EE显著减少神经元损伤、改善功能评分，转录组揭示其上调PI3K-Akt与MAPK通路、下调铁死亡关键基因Tlr4，为临床无创康复提供新靶点。
脑卒中如同“大脑断电”，血流中断后神经元迅速陷入能量危机，兴奋毒性、氧化应激与炎症交织成“死亡风暴”，即便及时再通，超90分钟的缺血仍难逃不可逆损伤。现有溶栓、取栓被窄至4.5小时时间窗束缚，大量患者错失良机，康复阶段更缺乏可推广的无创干预。能否在“黄金时间”之外找到一把钥匙，重启神经元的自我修复程序？上海中医药大学团队将目光投向“环境丰富（Environmental Enrichment, EE）”——这一无需药物、仅需“更有趣的生活空间”的干预方式，探究其能否在缺血再灌注（I/R）损伤后阻断新型程序性细胞死亡“铁死亡（ferroptosis）”，为卒中康复打开新窗。
研究在《Molecular Neurobiology》2026年卷发表，采用8周龄Sprague–Dawley雄性大鼠，先给予4周EE预适应，再通过90分钟大脑中动脉阻塞/再灌注（MCAO/R）建立缺血模型，评估神经功能、组织学及转录组变化。
关键技术方法：
行为学：Longa五级量表盲法评估神经缺损
组织学：Nissl与HE染色定量神经元存活
转录组：RNA-seq筛选差异基因（DEGs），GO/KEGG富集
生信：STRING-Cytoscape构建PPI网络，cytoHubba锁定核心基因
验证：qPCR检测Tlr4等hub基因表达
研究结果：
神经保护效应
Nissl染色显示MCAO+EE组尼氏体数量显著高于MCAO+SE组，HE示皮质神经元排列整齐、膜结构完整，提示EE减轻急性I/R损伤；Longa评分在24h与48h均显著降低，表明功能恢复加速。
差异基因分析
MCAO+EE vs MCAO+SE共检出2003个上调、1056个下调基因；三者交集获得848个共同基因。火山图显示显著变化基因集中于logFC>0.5且P<0.05区域。
GO与KEGG富集
上调基因富集于“创伤愈合”“细胞黏附正调控”“PI3K-Akt信号通路”“MAPK信号通路”等2022条GO条目；KEGG显示PI3K-Akt、MAPK、Rap1、细胞因子-受体相互作用等95条通路显著激活，提示EE增强细胞存活与免疫调节。
PPI网络与核心基因
将DEGs与铁死亡、自噬数据库交叉，构建PPI并筛选degree前十：铁死亡hub基因含Tlr4、Stat3、Hmox1、Tp53等；自噬hub基因含Ctsd、CxcR4、Tp53、Bak1等。Tlr4位居铁死亡网络中心，且qPCR证实其表达在MCAO+EE组显著下调，与假手术组差异有统计学意义（P<0.05）。
讨论与结论
文章指出，EE通过上调PI3K-Akt与MAPK存活通路、下调Tlr4介导的炎症与铁死亡程序，减少脂质过氧化物（MDA）与铁沉积，降低TNF-α、IL-6、IL-1β等促炎因子，最终减轻神经元死亡并促进功能恢复。Tlr4作为模式识别受体，可激活NLRP3炎症小体，驱动后续铁死亡级联；EE干预后其表达下降，提示“环境-免疫-铁死亡”轴是卒中康复的新靶点。
研究意义在于首次将无创的“丰富生活环境”与分子层面的“铁死亡抑制”直接关联，为临床康复病房设计、社区卒中后管理提供低成本、易推广的理论依据；同时筛选出的Tlr4、Stat3等核心基因亦为后续开发靶向药物或基因治疗提供候选标志物。尽管样本量与临床转化仍需扩大验证，但“让大脑住得更有趣”或许将成为未来卒中二级预防与康复的标准处方之一。
