《Neurology and Therapy》：Long-term Impact of Cenobamate on Cognition in Patients with Drug-Resistant Focal Epilepsy: Outcomes from an Exploratory Real-World Study
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为破解“耐药局灶性癫痫（DRE）”患者ASM多药联用致认知受损难题，西班牙团队回顾性分析14例接受Cenobamate 18个月治疗病例，发现71%患者发作减少≥50%，伴随言语及视空间情景记忆、处理速度显著提升，且伴随ASM负荷降低。研究提示Cenobamate兼具强效控癫与认知保护双重优势，为DRE精准治疗提供新思路。
当“发作”与“失智”成为耐药性局灶性癫痫（DRE）患者头顶的两把达摩克利斯之剑，临床医生往往陷入“加药控发作”与“减药保认知”的拉锯战。第三代抗癫痫药物（ASM）Cenobamate（CEN）凭借阻断持久钠电流及增强GABA受体活性机制，在Ⅲ期试验中交出“50%以上患者发作减少≥50%”的亮眼答卷，却留下长期认知安全性的悬念——既往报道提示高剂量（≥300 mg/day）可逆性记忆下滑，而真实世界数据寥寥。西班牙马拉加大学医院IBIMA平台与Andalusian神经临床研究网络（Neuro-RECA）注意到，本国扩大准入计划（EAP）中一批“超高耐药”患者已持续用药18个月，为回答“CEN能否长期不伤脑甚至改善认知”提供了天然样本库。
研究者回溯2022年1–7月纳入EAP的连续病例，设定“≥18岁、DRE、基线及6月、18月均有20项神经心理测评”等严苛条件，最终锁定14名“多药老司机”：中位年龄41岁，既往失败ASM中位数10种，基线日均3种联用，57%每日仍发作。团队以“发作日记+ASM剂量/定义日剂量（DDD）比值+认知量表”三驾马车并行追踪，主要观察CEN剂量递增至稳态后18个月内“发作频率、ASM负荷、认知得分”随时间变化轨迹，并采用配对t检验及协方差（ANCOVA）模型校正基线差异与疗效混杂。
关键技术方法：①单中心回顾性真实世界队列；②西班牙NEURONORMA项目提供的20项神经心理平行测验，包括FCSRT（言语情景记忆）、ROCFT（视空间记忆）、TMT-A/B（注意与执行）、Five-Digit Test（处理速度）等；③DDD比值法量化ASM负荷；④ILAE推荐≥6个月间隔复测避免学习效应；⑤ANCOVA分析疗效、ASM减量与认知改善关联。
研究结果
患者基线特征与药物暴露
14例患者中女8例，中位起病年龄17岁，病因以海马硬化（28.6%）与局灶皮质发育不良（21.4%）居多。CEN起始12.5 mg/day，6月达200 mg/day，18月维持250 mg/day；9例（64%）成功减少联用ASM数量。
发作结局
6月时78.6%患者发作减少≥50%，7.1%无发作；18月时71%≥50%，50%≥90%，14%完全无发作，提示疗效持续。
伴随ASM负荷变化
平均联用ASM数由2.9±0.9降至1.7±0.9（p<0.0001）；总DDD比值由3.2±1.6降至1.7±1.3（p<0.0001），钠通道阻滞剂（SCB）与AMPA受体拮抗剂Perampanel降幅最大，反映机制重叠下的替代潜力。
认知得分变化
言语情景记忆FCSRT-TFR与TR在6月与18月均较基线显著提高（p=0.016与0.004）；视空间记忆ROCFT-MCP同样改善（p=0.014）；18月时处理速度5A子项及执行功能TMT-B、IFS得分亦优于基线（p≤0.034）。延迟回忆与语言流利度未见显著恶化，提示CEN未引起“认知迟钝”。
探索性分析
在发作减少≥50%的10例亚组中，上述记忆指标仍显著升高；ANCOVA显示记忆改善与“疗效”或“总DDD下降”无显著相关性，提示CEN本身或发作减少带来的脑网络稳定可能独立贡献于认知获益。值得注意的是，TMT-A注意得分在6月短暂下降，18月恢复，提示注意功能可能存在剂量耐受现象。
结论与讨论
这项迄今最长的CEN真实世界认知随访证实：在超高耐药局灶性癫痫人群中，CEN不仅维持≥70%患者50%以上发作减少，更带来言语与视空间情景记忆、处理速度的持续提升，且总体ASM负荷下降约一半。与既往高剂量致记忆下滑个案形成对比的是，本研究中位剂量250 mg/day即显效，未观察到累积神经毒性。尽管回顾性设计、样本量小及病因异质性限制因果推断，但结果与多项Ⅲ期及真实世界研究呼应，共同描绘CEN“强效控癫+认知友好”的轮廓——为需多药治疗的DRE患者提供“减药不减智”的新选择，也为后续多中心随机对照试验奠定假设基础。论文2025年11月在线发表于《Neurology and Therapy》。
