帕金森病与特发性震颤中相似的DTI-ALPS指标：一项揭示类淋巴系统功能障碍在震颤疾病中作用的前瞻性研究

《Neuroradiology》：Similar DTI-ALPS metrics in Parkinson’s disease and essential tremor: a cross-sectional comparative analysis

本研究针对震颤疾病中类淋巴系统功能评估的空白，通过DTI-ALPS（沿血管周围空间扩散张量成像分析）这一无创性指标，比较了震颤为主型帕金森病（PD）、特发性震颤（ET）患者与健康对照（HC）的差异。结果显示PD与ET患者ALPS指数均显著低于HC，提示两者均存在类淋巴系统功能障碍，为理解震颤疾病的神经退行性病理机制提供了新的影像学证据。

　　

在大脑这座精密运转的“城市”中，存在着一个被称为“类淋巴系统（glymphatic system）”的废物清理系统。它依赖于星形胶质细胞上的水通道蛋白-4（AQP4），功能类似于外周淋巴系统，负责清除脑组织间的代谢废物和异常蛋白质，如β-淀粉样蛋白和α-突触核蛋白（α-synuclein）。当这个清理系统工作效率下降时，有毒蛋白质便容易堆积，从而引发或加剧神经退行性疾病，如阿尔茨海默病和帕金森病（Parkinson's disease, PD）。

帕金森病是一种常见的运动障碍，以震颤、僵硬、运动迟缓和姿势不稳为主要特征，其核心病理是黑质多巴胺能神经元变性死亡和路易体（Lewy Bodies）的形成，而路易体主要由错误折叠的α-突触核蛋白聚集而成。类淋巴系统功能受损被认为可能导致α-突触核蛋白清除能力下降，从而在PD的发病机制中扮演重要角色。另一方面，特发性震颤（Essential Tremor, ET）是最常见的成人运动障碍，传统上被认为是一种良性、功能性的震颤。然而，越来越多的神经病理学和影像学证据表明，ET也可能具有神经退行性变的特征，例如小脑浦肯野细胞丢失、异常蛋白聚集等。尽管两者临床表现不同，但它们的病理生理机制，特别是类淋巴系统是否参与其中，尚不完全清楚。

在此背景下，评估类淋巴系统功能的无创生物标志物变得至关重要。2017年，Taoka等人引入了扩散张量成像分析沿血管周围空间（Diffusion Tensor Imaging Analysis Along the Perivascular space, DTI-ALPS）方法。该技术通过分析大脑特定区域（在侧脑室体部水平，投射纤维和联络纤维区域）水分子扩散的各向异性来计算ALPS指数。其基本原理是，在血管周围空间（Perivascular Spaces）方向（通常是左右方向，x轴）的水分子扩散会比其他方向（前后y轴，上下z轴）更为容易。因此，ALPS指数降低被解释为血管周围流体运动受阻，即类淋巴功能受损。

为了探究类淋巴系统功能在PD和ET这两种震颤疾病中的变化及其临床意义，由Federico Bruno和Antonio Innocenzi等研究人员组成的团队在《Neuroradiology》杂志上发表了题为“Similar DTI-ALPS metrics in Parkinson's disease and essential tremor: a cross-sectional comparative analysis”的研究论文。该研究旨在比较PD、ET患者与健康对照者之间的ALPS指数差异，并分析ALPS指数与临床指标（如震颤严重程度、认知功能、年龄等）的相关性。

关键研究方法概述

本研究为回顾性横断面研究。研究队列包括43名接受磁共振引导聚焦超声（MRgFUS）丘脑切开术以控制右手机械震颤的患者，其中22名为震颤为主型PD，21名为ET。所有患者年龄在50-75岁之间，并排除了有明显认知障碍（MoCA<10）、严重白质病变（Fazekas评分≥2）、其他中枢神经系统疾病或DTI数据质量差的个体。另纳入18名使用相同3T MRI协议扫描的健康志愿者作为对照。主要技术方法包括：使用3.0T MRI进行扩散张量成像（DTI）数据采集；利用DSI Studio软件处理DTI数据，并进行头动和涡流校正；由经验丰富的神经放射科医生在彩色FA图上手动放置感兴趣区（ROI），分别位于投射纤维（放射冠，蓝色编码，z轴方向）和联络纤维（上纵束，绿色编码，y轴方向）区域；根据Taoka等人的方法计算ALPS指数（公式：ALPS指数 = 均值(Dx_proj, Dx_assoc) / 均值(Dy_proj, Dz_assoc)）；使用Fahn-Tolosa-Marin临床震颤评定量表（CRST）和蒙特利尔认知评估（MoCA）对患者进行临床评估；采用方差分析（ANOVA）、相关性分析和多元线性回归等统计方法比较组间差异并探讨ALPS指数与临床变量的关系。

研究结果

ALPS指数在各研究组间的比较

研究结果显示，三组人群的ALPS指数存在显著差异。帕金森病（PD）组的平均ALPS指数为1.34 ± 0.19，特发性震颤（ET）组为1.31 ± 0.13，而健康对照（HC）组为1.54 ± 0.11。经过Bonferroni校正的事后比较分析表明，PD组和ET组的ALPS指数均显著低于HC组（P < 0.05），但PD组与ET组之间的ALPS指数未见统计学显著性差异（P = 0.67）。左右半球的ALPS指数在组内比较均未发现显著差异。

ALPS指数与临床变量的相关性分析

在PD患者中，ALPS指数与临床变量表现出更强的关联性。对于平均ALPS指数，回归模型具有统计学意义，能解释约74%的方差（R2 = 0.74）。其中，震颤严重程度（CRST评分）与ALPS指数呈显著负相关（β = -0.044, p = 0.048）。特别值得注意的是，右半球ALPS指数的回归模型更强（F[5,10] = 8.21, p = 0.003），可解释80%的方差（R2 = 0.80）。在该模型中，震颤严重程度（β = -0.055, p = 0.029）和年龄（β = -0.0087, p = 0.044）均是ALPS指数的显著负向预测因子。相关性分析也证实了年龄与平均ALPS指数（ρ = -0.339, p = 0.025）及右半球ALPS指数（ρ = -0.570, p = 0.004）呈显著负相关，震颤严重程度与右半球ALPS指数（ρ = -0.513, p = 0.020）也呈显著负相关。然而，左半球ALPS指数的模型拟合度较差（R2 = 0.41），未发现显著预测因子。

在ET患者中，ALPS指数（均值、左、右半球）与临床预测因子（年龄、病程、震颤严重程度）的回归分析未显示出统计学显著关联，模型解释力较低（R2在0.37至0.42之间）。相关性分析显示，仅认知功能（MoCA评分）与右半球ALPS指数存在正相关（ρ = 0.462, p = 0.018）。

研究结论与讨论

本研究的主要发现是，与健康对照组相比，震颤为主型帕金森病（PD）和特发性震颤（ET）患者的DTI-ALPS指数均显著降低。这一结果支持了类淋巴系统功能障碍可能参与这两种震颤疾病病理生理过程的观点。

对于PD而言，研究结果与现有文献一致。α-突触核蛋白的异常聚集是PD的核心病理特征，而类淋巴系统被认为在清除这类异常蛋白中发挥关键作用。本研究中ALPS指数的降低，以及其与震颤严重程度和年龄的负相关，特别是右半球的显著关联，为类淋巴功能受损在PD病程进展中的作用提供了进一步证据。这种半球不对称性（右侧效应更强）也与近期其他研究报道的PD中ALPS指数的侧化现象相符，可能反映了疾病相关的变化而非正常的脑功能偏侧化。

对于ET而言，本研究观察到的ALPS指数降低具有更重要的意义。这为“ET可能是一种具有神经退行性基础的疾病”这一新兴观点提供了影像学支持。以往一些研究（如Gu等人和McKnight等人的报告）发现ET与HC的ALPS指数无显著差异，而本研究结果与之不同。这种差异可能源于本研究人群的特殊性：患者年龄较大、病程较长（ET中位病程20年），且因药物难治性严重震颤而入选接受MRgFUS治疗。这表明，在更严重或晚期的ET中，可能确实存在类淋巴系统功能的受累。本研究与Qin等人的发现部分一致，即“纯”ET的ALPS指数与临床变量相关性较弱，而本研究发现的MoCA与右半球ALPS指数的正相关，提示类淋巴功能可能与ET患者的认知表现存在联系。

然而，在解读ALPS指数时必须保持谨慎。作者在讨论中指出，ALPS指数反映的是水分子扩散的各向异性，而非直接测量脑脊液流量，因此可能受轴突结构、细胞外水肿等多种因素影响。Taoka等人也强调，ALPS指数应被解读为“增高”或“降低”，而不应直接等同于“类淋巴功能”或“功能障碍”。本研究存在一些局限性，包括样本量相对较小、单中心回顾性设计、未系统记录血管危险因素和睡眠质量等潜在混杂因素。此外，ALPS指数的计算对ROI放置和图像处理方法敏感，可能影响研究间的可比性。

总之，这项研究证实了PD患者存在ALPS指数降低，并首次在经过严格筛选的严重ET患者中发现了类似的降低。这提示类淋巴系统功能障碍可能是多种运动障碍的共同特征之一。DTI-ALPS指数作为一种无创的影像学生物标志物，为在体评估类淋巴功能提供了有价值的工具。未来需要更大规模、前瞻性、多模态影像学（如结合鞘内对比剂研究）的研究来验证这些发现，并更深入地探索类淋巴系统在神经退行性疾病发生发展中的作用机制。