早期短暂母性分离对多巴胺耗竭诱导的意志缺乏的影响：成年雌雄小鼠的行为激活与性别差异分析

《Psychopharmacology》：Impact of brief maternal separation on rodent models of anergia induced by dopamine depletion: analysis in mice of both sexes during adulthood

本研究针对抑郁症中常见的动机性症状（如意志缺乏和疲劳），探讨了早期短暂母性分离（MS）对成年后努力相关决策的影响。研究人员通过三选T迷宫和强迫游泳实验，发现MS能增强两性小鼠对活动性奖赏的偏好和逃避厌恶环境的持久性，而多巴胺耗竭剂TBZ仅对雄性小鼠诱导意志缺乏行为。该研究为早期应激对动机行为的性别特异性调控提供了新机制见解。

　　

在抑郁症的复杂症状中，意志缺乏（anergia）和疲劳是最令人困扰的表现之一。患者常常感到缺乏能量，难以选择需要付出努力的活动，严重影响日常生活。这种动机性障碍与大脑中的多巴胺（DA）系统功能受损密切相关，特别是中脑边缘多巴胺通路，它负责调控行为激活和努力付出。然而，为什么有些人更容易出现这些症状，而有些人则相对 resilient？早期生活经历可能在其中扮演关键角色。

应激对多巴胺系统的影响取决于其持续时间和强度。早期生活事件，如母性分离（MS），可能作为应激源影响大脑发育，导致成年后行为改变。但早期应激如何影响成年期的动机过程和努力决策，特别是是否存在性别差异，尚不清楚。为了解决这些问题，研究人员开展了一项创新性研究，探索短暂母性分离对多巴胺耗竭诱导的意志缺乏的影响，并在成年雌雄小鼠中进行了系统分析。

这项研究发表在《Psychopharmacology》期刊上，由Paula Matas-Navarro、Carla Carratalá-Ros、Andrea Martinez-Verdú、John D. Salamone和Merce Correa共同完成。研究团队假设，早期短暂的MS可能通过改变多巴胺系统功能，影响成年后对努力性行为的选择，且这种影响可能存在性别差异。为了验证这一假设，他们在CD1小鼠中实施了早期轻度MS（产后第3-5天，每天90分钟），并在成年期评估了小鼠在积极和厌恶实验条件下的努力反应选择。

研究人员主要采用了以下几种关键技术方法：通过三选T迷宫任务评估小鼠对跑步轮（RW）、蔗糖颗粒和中性气味的选择偏好；使用强迫游泳实验（FST）测量 vigorous escaping 与被动漂浮的时间；此外还通过暗光箱（DL）、高架十字迷宫（EPM）、社会互动测试和蔗糖偏好实验评估焦虑、社交和快感缺乏等相关行为。多巴胺耗竭则通过腹腔注射四苯嗪（TBZ，8 mg/kg）实现，该剂量已知可特异性耗竭腹侧纹状体多巴胺。

Exp. 1. Impact of MS and TBZ on preference for active reinforcers in male and female mice

在评估对活动性奖赏偏好的三选T迷宫实验中，研究人员发现了一个有趣的模式。所有动物，无论性别和分离条件，都偏好花更多时间在跑步轮上奔跑，而不是进食蔗糖颗粒或嗅闻中性气味。这表明奔跑对小鼠具有较高的动机价值。更重要的是，经历MS的雄性和雌性小鼠都比对照组花更多时间奔跑，表明短暂MS进一步增强了对活动性奖赏的偏好。

当研究人员使用TBZ耗竭多巴胺时，出现了明显的性别差异。在雄性小鼠中，TBZ处理显著改变了奖赏偏好：奔跑时间减少，而进食时间增加，嗅闻时间不变。这种效应在MS和对照雄性小鼠中一致出现，表明多巴胺耗竭诱导了意志缺乏行为模式。然而，在雌性小鼠中，TBZ没有显著改变与跑步轮或食物的互动时间，仅降低了对照组小鼠嗅闻中性气味的时间。这些结果表明，在该剂量下，TBZ仅对雄性小鼠产生显著的动机性影响，而雌性小鼠似乎对此有抵抗。

Exp.2. Impact of mild MS and TBZ on escaping behavior assessed in the FST in male and female mice

强迫游泳实验为研究者在厌恶环境中评估行为激活提供了另一个视角。在这个实验中，动物面对不可逃避的水环境时，会表现出不同的应对策略： vigorous climbing（ vigorous escaping）、温和游泳或被动漂浮（不动）。

研究结果显示，MS显著增强了两种性别小鼠的 active coping 策略。经历MS的雄性和雌性小鼠都比对照组花更多时间攀爬池壁，试图逃离水环境。这表明早期轻度MS促进了对厌恶情境的持久逃避努力。

多巴胺耗竭再次显示出性别特异性效应。TBZ处理显著增加了雄性小鼠的不动时间，减少了游泳和攀爬时间，无论它们是否经历MS。而在雌性小鼠中，TBZ对不动、游泳或攀爬时间均无显著影响，尽管MS雌性小鼠比非MS雌性小鼠表现出更多的攀爬行为。这些结果与T迷宫实验一致，进一步证实了TBZ对动机性行为的影响存在性别差异。

Exp.3.Impact of MS and TBZ on anxiety parameters as measured in the DL and EPM paradigms in male and female mice

为了全面了解这些 manipulation 对情绪相关行为的影响，研究者还评估了焦虑样行为。在暗光箱和高架十字迷宫实验中，TBZ处理对两种性别小鼠的焦虑指标均无显著影响。然而，MS表现出一定的抗焦虑效果：在暗光箱中，MS雄性小鼠在明亮区域停留时间更长；在高架十字迷宫中，MS雌性小鼠在开放臂停留时间增加。这种抗焦虑效应可能与环境 enrichment 有关，因为MS过程中幼鼠仍与同窝仔一起饲养，并受到温度控制，可能获得了母鼠的额外照顾。

Exp.4. Impact of MS and TBZ on social interaction in male and female mice

社会互动测试揭示了MS对社交行为的性别特异性影响。经历MS的雄性小鼠，无论是否接受TBZ处理，都与同伴互动时间减少，与物体互动时间增加，表现出社交冷漠。而雌性小鼠的社交行为不受MS或TBZ影响，对同伴和物体表现出同等兴趣。这表明早期MS可能特异性地影响雄性小鼠的社交导向行为。

Exp.5. Impact of MS and TBZ on sucrose intake and preference in male and female mice

在蔗糖消耗和偏好实验中，无论是MS还是TBZ处理，均未显著影响两种性别小鼠对5%和10%蔗糖溶液的消耗量或偏好指数。这表明本研究中的 manipulation 不影响快感体验，动机性行为的变化并非由快感缺乏（anhedonia）驱动。

研究的讨论部分对上述发现进行了深入分析。研究者指出，短暂MS（产后第3-5天，每天90分钟）增强了对积极刺激和逃避厌恶环境的行为倾向，这种效应在两种性别中一致出现。这可能类似于急性应激对成年动物多巴胺系统的促进作用，早期MS可能通过类似机制增强发育中大脑的多巴胺功能。

特别值得注意的是TBZ效应的性别差异。在雄性小鼠中，多巴胺耗竭诱导了明确的意志缺乏模式：减少努力性行为（奔跑、攀爬），增加低努力替代行为（进食）。而雌性小鼠对该剂量TBZ不敏感，可能与年龄相关，因为先前研究发现在较年长雌性小鼠中TBZ有效应。

从临床角度看，这项研究具有重要意义。尽管女性抑郁症发病率更高，但本研究显示雌性小鼠对多巴胺耗竭诱导的动机性缺陷有抵抗。理解早期轻度应激如何调控大脑系统，促进成年后的适应性行为，对于解析脆弱性和韧性表型的发展机制至关重要。未来研究应进一步探索应激、性别和伏隔核多巴胺之间的复杂关系，为开发针对动机性症状的性别特异性治疗策略提供新见解。