肌层浸润性尿路上皮膀胱癌中组织学分级预后价值的争议：基于1123例根治性膀胱切除术的多中心研究

《World Journal of Urology》：Is histological grade a useful parameter in muscle-invasive urothelial bladder cancer? Results from a multicenter study on the impact of different grading systems on disease-free survival after upfront radical cystectomy

本研究针对肌层浸润性尿路上皮癌(MIBC)中组织学分级的预后价值展开多中心回顾性分析，通过对1123例接受根治性膀胱切除术(RC)患者的长期随访发现，虽然单变量分析显示低级别(LG)肿瘤具有更好的疾病特异性生存(DSS)，但多变量模型证实分级并非独立预后因素，提示需要探索包含上皮间质转化(EMT)特征的新型分级体系。

　　

在膀胱癌研究领域，一个长期存在的争议焦点萦绕在临床医生心头：对于已经突破基底膜屏障的肌层浸润性尿路上皮癌(MIBC)，传统的组织学分级是否还能提供有价值的预后信息？这个问题看似简单，却直接关系到临床决策的精准化。目前欧洲泌尿外科学会(EAU)指南明确表示，在MIBC中分级不具预后价值，但矛盾的是，仍建议病理医生在初次诊断时报告分级结果。这种临床实践与指南推荐之间的微妙差异，恰恰揭示了该领域存在的认知空白。

为了解决这一争议，来自欧洲和北美9个泌尿肿瘤中心的跨国研究团队开展了一项大规模回顾性研究，成果发表于《World Journal of Urology》。研究人员收集了1987年至2020年间接受根治性膀胱切除术(RC)的1123例cN0M0 MIBC患者数据，对这些患者标本分别采用WHO1973三级分级系统(G1、G2、G3)、WHO2004二级分级系统(LG、HG)以及新兴的混合三级分级系统(LG、HG/G2、HG/G3)进行统一评估，旨在探究不同分级系统对疾病特异性生存(DSS)的预测能力。

研究团队采用多中心回顾性队列设计，纳入标准为经病理证实的MIBC且接受根治性膀胱切除术患者。所有病理切片均由各中心的泌尿病理专家进行本地复核，确保分级标准的一致性。统计分析采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，Cox比例风险模型进行多变量分析，校正因素包括年龄、病理分期、淋巴血管浸润(LVI)、手术切缘状态、淋巴结转移、辅助化疗、治疗中心和手术时代等潜在混杂因素。

患者特征分析

研究队列包含1123例患者，男性占77.2%，中位年龄67.5岁。病理分期分布为pT2期27.7%、pT3期51.4%、pT4期20.9%。分级分布呈现明显偏态：WHO1973系统中G1仅0.1%、G2为6.5%、G3高达93.4%；WHO2004系统中LG为2.4%、HG为97.6%。这种分布特征本身就提示MIBC中低级别肿瘤极为罕见。值得注意的是，部分低级别肿瘤(pT2期LG占4.8%，G1/2占12.2%)确实存在，但伴随晚期病理特征(如LVI阳性或淋巴结转移)的低级别病例则更为稀少。

单变量生存分析

生存分析显示，不同分级系统均呈现显著差异。WHO1973系统中G1/2患者中位DSS未达到，而G3患者为3.3年(p<0.001)；WHO2004系统中LG患者中位DSS未达到，HG患者为3.42年(p=0.009)。混合分级系统中，LG、HG/G2和HG/G3三组间存在显著差异(p<0.001)，事后两两比较显示LG与HG/G2无显著差异(p=0.348)，但LG与HG/G3(p=0.007)以及HG/G2与HG/G3(p=0.03)差异显著。在具有良好预后特征(pT2N0LVI-)的亚组中，WHO1973分级仍显示预后差异(p=0.037)，但其他分级系统未见显著差异。

多变量生存分析

当校正已知预后因素后，所有分级系统均失去独立预后价值。WHO1973系统中G3与G1/2比较风险比(HR)为1.48(95%CI:0.94-2.33,p=0.093)；WHO2004系统中HG与LG比较HR为1.90(95%CI:0.84-4.29,p=0.122)；混合分级系统中以LG为参照，HG/G2的HR为1.49(95%CI:0.57-3.91,p=0.419)，HG/G3的HR为1.92(95%CI:0.85-4.33,p=0.116)。相比之下，传统预后因素如病理分期(pT3 HR=1.51,pT4 HR=1.97)、淋巴结转移(HR=2.09)和LVI(HR=1.41)均保持独立预后意义。

结论与讨论

本研究通过大样本多中心数据证实，虽然低级别MIBC肿瘤在单变量分析中显示更好的生存结局，但这种关联在多变量分析中被更强大的预后因素(如病理分期、淋巴结状态等)所掩盖。这一发现具有重要临床意义：首先，它支持当前EAU指南对MIBC分级预后价值的谨慎态度；其次，它提示单纯依赖传统组织学分级进行MIBC风险分层存在局限性。

研究人员指出，未来研究方向应超越传统分级框架，探索整合肿瘤生物学特征的新型评估体系。例如，Eckstein等人提出的评分系统纳入了肿瘤出芽(上皮间质转化标志物)、肿瘤浸润淋巴细胞等特征，可能提供更精准的预后信息。同时，分子分型研究如Sjodahl基因表达分型已经证明其能够识别与传统病理参数不完全吻合的预后亚型，提示分子特征可能代表肿瘤的内在生物学特性。

本研究存在若干局限性：队列仅限于接受根治性膀胱切除术患者，未包含接受新辅助治疗人群；病理复核为本地而非中心化进行；回顾性设计固有的选择偏倚；低级别病例数量有限导致统计效能不足等。尽管如此，这项研究为MIBC分级系统的临床实用性提供了迄今最全面的证据，强调需要开发整合组织学与分子特征的创新预后工具，推动膀胱癌精准医疗向前发展。