基于Ⅲ期临床试验数据的儿童功能性便秘症状日记心理测量学评价及其临床意义

《Journal of Patient-Reported Outcomes》：Psychometric evaluation of a pediatric functional constipation symptom diary using randomized phase 3 clinical trial data

为解决儿童功能性便秘(FC)缺乏有效患者报告结局(PRO)评估工具的难题，研究人员开展了一项针对新型儿科功能性便秘症状日记(PFCSD)的心理测量学评价研究。通过对328名6-17岁患儿的随机对照试验数据分析，证实PFCSD在自发排便(SBM)频率和大便性状评估上具有良好的信度、效度和响应度，并确定了SBM频率≥2次/周和Bristol大便性状评分改善0.8-1.7分作为有临床意义的改变阈值。该研究为linaclotide在儿童FC治疗中的疗效评估提供了关键PRO工具支持。

　　

在儿科消化系统疾病领域，功能性便秘（Functional Constipation, FC）是一种常见的慢性疾病，全球约有12.1%的儿童受其困扰。这种疾病以排便频率减少、排便困难、大便干硬为主要特征，严重影响患儿的生活质量。由于FC缺乏明确的生物学标志物，其诊断和治疗效果评估高度依赖患者报告的症状变化，这使得开发适合儿童使用的患者报告结局（Patient-Reported Outcomes, PRO）工具显得尤为重要。

传统的便秘评估方法在儿童群体中存在明显局限，不同年龄段的儿童在阅读能力、理解力和注意力方面存在显著差异，这给准确获取症状信息带来挑战。特别是对于6-11岁的低龄儿童，他们可能无法独立完成复杂的症状记录，需要开发适合其认知特点的评估工具。

为解决这一难题，Williamson等研究人员开发了儿科功能性便秘症状日记（Pediatric Functional Constipation Symptom Diary, PFCSD），这是一种专门为6-17岁儿童设计的电子日记（eDiary）工具。该工具评估FC的7个核心症状：排便频率、大便性状、排便不尽感、排便费力、腹痛、腹胀和大便失禁。PFCSD的独特之处在于提供了两种管理方式：自填式和照顾者辅助式，确保不同年龄和能力水平的儿童都能准确报告症状。

为了验证PFCSD的科学性和实用性，研究团队利用linaclotide治疗儿童FC的Ⅲ期随机对照试验（LIN-MD-64; NCT04026113）数据，对PFCSD进行了系统的心理测量学评价。这项研究发表在《Journal of Patient-Reported Outcomes》杂志，旨在评估PFCSD在测量自发排便（Spontaneous Bowel Movement, SBM）频率和大便性状这两个关键终点指标上的可靠性、有效性和响应度。

研究方法方面，该研究采用了多中心随机对照试验设计，纳入328名符合改良罗马Ⅲ标准的6-17岁FC患儿。研究通过组内相关系数（Intraclass Correlation Coefficient, ICC）评估重测信度，使用Pearson相关系数分析结构效度，采用已知组效度方法比较不同严重程度组的得分差异，并通过Guyatt响应度统计量（Guyatt's Responsiveness Statistic, GRS）评估工具对症状变化的敏感性。此外，研究还通过经验累积分布函数（Empirical Cumulative Distribution Function, eCDF）和分类统计方法确定了有临床意义的改变阈值。

研究结果

测试-重测信度

分析显示，PFCSD在测量SBM频率和大便性状方面表现出良好的时间稳定性。在干预期第11-12周，SBM频率的ICC达到0.91，大便性状的ICC为0.56，表明工具具有可接受至良好的重测信度。其他症状如腹部疼痛（ICC=0.96）和腹胀（ICC=0.98）也显示出优秀的测量稳定性。

结构效度

通过项目间相关性分析，研究发现SBM频率与完全自发排便（Complete Spontaneous Bowel Movement, CSBM）频率呈强相关（r=0.82），与排便费力呈负相关（r=-0.32）。大便性状与排便费力的相关性较强（r=-0.49），但与SBM的相关性较弱（r=0.22）。这种相关性模式符合理论预期，支持了PFCSD区分不同症状维度的能力。

已知组效度分析进一步证实了工具的判别能力。根据患者整体印象严重程度（Patient Global Impression of Severity, PGIS）评分定义的高、低严重度组在SBM频率（p<0.001）和大便性状（p<0.001）上存在显著差异，效应大小达到中等至大量级。

响应度

PFCSD对症状变化的敏感性得到证实。基于PGIS锚点，改善组与稳定组比较的GRS值显示，大便性状的响应度最高（GRS=1.12），CSBM频率次之（GRS=0.45），SBM频率的响应度相对较小但仍具显著性（GRS=0.20）。这表明PFCSD能够有效检测治疗过程中的症状变化。

有临床意义的改变阈值

通过锚定法和分布法相结合的方式，研究确定了PFCSD评分的临床重要改变阈值。对于SBM频率，每周增加≥2次被确定为有临床意义的改善阈值。对于大便性状，基于儿科Bristol大便性状量表（pediatric Bristol Stool Form Scale）的评分，改善0.8-1.分被认为具有临床意义。这些阈值为未来临床试验中解读个体水平的变化提供了重要参考。

研究结论与意义

本研究通过系统的心理测量学评价，证实PFCSD是评估6-17岁儿童FC症状的有效、可靠工具。工具在SBM频率和大便性状这两个关键终点指标上表现出良好的测量特性，支持其作为临床试验主要终点指标的科学性。

PFCSD的独特优势在于其针对儿童群体的适应性设计。通过提供两种管理方式（自填式和照顾者辅助式），工具确保了不同年龄段儿童都能准确报告症状，这解决了儿科PRO研究中的关键挑战。此外，研究确定的有临床意义改变阈值，为未来FC治疗药物的疗效评价提供了重要标准。

该研究的发现具有重要的临床和科研价值。在临床实践方面，PFCSD为医生评估FC患儿的症状变化提供了标准化工具，有助于个体化治疗方案的制定。在科研层面，工具的心理测量学特性支持其在未来临床试验中的应用，为儿童FC治疗药物的开发提供了关键评估手段。

值得注意的是，该研究使用的PFCSD已经在美国食品药品监督管理局（FDA）的指导下开发，并支持了linaclotide成为首个获批用于6-17岁儿童FC的药物治疗。这一背景进一步强化了PFCSD的规范性和权威性。

研究的局限性包括基线期评分变异性受入选标准限制，以及部分锚基分析样本量较小。然而，这些局限性并不影响主要结论的可靠性。未来研究可进一步验证PFCSD在不同文化背景儿科群体中的适用性，并探索其在长期随访中的应用价值。

总之，Williamson等人的研究为儿童FC的评估提供了重要的方法论支持。通过开发和验证专门针对儿童设计的PRO工具，该研究不仅推动了FC评估的科学化进程，也为改善儿童FC患者的生活质量做出了实质性贡献。随着精准医疗时代对患者报告结局重视程度的不断提高，类似PFCSD这样的工具将在未来儿科疾病管理中发挥越来越重要的作用。