综述：早产儿接受有创通气时的镇痛和镇静：一项系统性范围综述

《Pediatric Research》：Analgesia and sedation in premature infants receiving invasive ventilation: a systematic scoping review

本综述系统评估了80项研究，指出芬太尼(fentanyl)在通气早产儿中展现出最一致的镇痛疗效和良好的安全性，而吗啡(morphine)虽研究广泛但疗效证据不一。右美托咪定(dexmedetomidine)作为阿片类药物节约型辅助镇静剂前景可期，而咪达唑仑(midazolam)和其他合成阿片类药物则因风险获益比不佳不被支持。文章为临床医生提供了重要的用药证据，并指明了未来研究方向。

　　

背景

侵入性机械通气是新生儿重症监护室(NICU)中常见的生命支持手段，但这一过程本身可能引发疼痛和应激。尽管过去十年无创通气的使用显著增加，但在美国，胎龄<29周的早产儿中仍有84%需要机械通气；在英国，胎龄<28周的早产儿中这一比例高达98%。早期生活中的疼痛和应激可能对长期神经发育产生负面影响，因此，为接受有创通气的早产儿提供恰当有效的镇痛和镇静至关重要。然而，关于镇痛镇静药物的选择、剂量和长期安全性，尤其是对神经发育的影响，临床实践中仍缺乏共识，导致全球范围内NICU的用药存在显著差异。

方法

本研究是一项系统性范围综述，旨在评估为接受有创通气的早产儿提供药物性镇痛和镇静的获益与风险。研究团队检索了MEDLINE、Embase、Web of Science、Cochrane Library和Google Scholar数据库中截至2024年2月发表的经同行评审的研究，不限语言。最终纳入了80项符合条件的研究，并对不同药物亚组（如吗啡、芬太尼、其他合成阿片类药物、镇静剂等）的报告结果进行了总结。研究选择过程遵循PRISMA指南，并由两名评审员独立进行，数据提取结果也经过交叉验证以确保准确性。

结果概览

纳入的80项研究发表于1981年至2023年间，其中仅8项（10%）是近5年内进行的研究。大多数研究（57%）在欧洲开展。研究设计以随机对照试验(RCT)为主，包括25项双盲RCT。吗啡是研究最广泛的药物（39项研究），其次是芬太尼（19项研究）。咪达唑仑（8项研究）和右美托咪定（3项研究）是研究最多的镇静剂。研究目的主要集中在评估镇痛/镇静效果（25项）以及呼吸、心血管、神经系统等结局指标上。

吗啡的获益与风险

在镇痛效果方面，11项评估吗啡镇痛效果的主要研究中使用了经过验证的疼痛评分量表，如早产儿疼痛简表(PIPP)。然而，结果并不一致：3项安慰剂对照RCT报告了吗啡在气管内吸痰时能降低疼痛评分，但另有3项研究未发现显著差异。关于镇静效果的研究更少，且结果同样矛盾。一项研究报道吗啡能增加机械通气的同步性。在风险方面，大多数研究未发现吗啡会显著增加呼吸系统并发症（如气胸、支气管肺发育不良）的风险。心血管影响存在争议，部分研究报道在负荷剂量后或输注24-48小时内出现低血压和心率下降，但多数变化在临床可接受范围内。神经系统方面，一项大型多中心RCT（NEOPAIN试验）发现，在胎龄27-29周的早产儿中，接受吗啡治疗并同时使用开放标签吗啡救援的患儿，其脑室内出血(IVH)/脑室周围白质软化(PVL)/死亡的复合结局风险增加。长期随访研究（5-15年）则未发现吗啡暴露对智商(IQ)、神经心理功能或痛阈有显著负面影响。胃肠道方面，部分研究提示吗啡可能延长达到全肠道喂养的时间，但未增加坏死性小肠结肠炎(NEC)的风险。

芬太尼的获益与风险

与吗啡相比，芬太尼的镇痛效果证据更为一致。在4项使用验证疼痛评分（主要是PIPP）的安慰剂对照RCT中，有3项报告芬太尼能显著降低疼痛评分。但其镇静效果评估不足。在安全性方面，芬太尼未显示增加死亡率。呼吸系统影响轻微，部分研究提示可能需要调整呼吸机参数，但多数研究未发现其延长机械通气时间或增加支气管肺发育不良风险。对血压也无显著负面影响，虽有心率小幅下降的报道，但仍在正常范围内。重要的是，报告IVH的研究均未发现芬太尼会增加其风险。一项随访研究在矫正年龄24个月时评估神经发育，发现芬太尼组患儿在手眼协调测试中得分较低，但发育商数无差异。芬太尼快速耐受是其长期使用的一个潜在限制因素。

其他合成阿片类药物与镇静剂

对其他合成阿片类药物（如瑞芬太尼、阿芬太尼、舒芬太尼、二醋吗啡）的研究非常有限，且缺乏高质量的安慰剂对照试验和有效的镇痛镇静评估。这些药物曾报告过严重的肌肉强直、呼吸抑制等风险，目前证据不支持其常规使用。

在镇静剂中，咪达唑仑的研究较多，但证据不支持其有效性。一项使用COMFORT评分评估镇静效果的RCT未发现咪达唑仑与安慰剂存在差异。相反，其风险较为明确，包括低血压、脑血流减少、肌阵挛等，在极早产儿中还可能与IVH/PVL/死亡复合结局风险增加相关。因此，咪达唑仑用于早产儿镇静的证据基础薄弱。

右美托咪定作为一种高选择性的α₂肾上腺素能受体激动剂，显示出潜力。一项剂量递增研究报道，所有剂量组均能达到充分镇静，且无需额外使用镇静剂，部分患儿需要救援镇痛。与芬太尼相比，使用右美托咪定的患儿需要救援镇静和镇痛的情况更少。其可能具有的阿片节约效应和临床前研究提示的神经保护作用，使其成为未来研究的有希望方向。

混合性研究

一些大型观察性研究探讨了使用任何麻醉/镇静药物与不使用的比较，结果存在冲突。部分研究报道药物暴露与机械通气时间延长、严重IVH和死亡风险增加相关，而另一些研究则未发现差异或报道了相反的结果。这些差异可能源于研究设计、药物种类混杂以及调整因素的不同。

讨论与总结

本综述系统梳理了通气早产儿镇痛镇静领域的证据。尽管吗啡研究历史最久，但其镇痛疗效的不确定性、特定人群（如极早产儿）的潜在风险以及缺乏明确的长期获益，使其地位受到挑战。相比之下，芬太尼在现有证据中显示出更一致的镇痛效果和相对良好的短期安全性 profile，尽管其长期神经发育影响仍需进一步研究。咪达唑仑和其他合成阿片类药物因风险大于获益而不被推荐。右美托咪定作为辅助镇静剂颇具前景，值得在未来设计良好的临床试验中进行深入评估，并纳入长期神经发育随访。

未来的研究需要解决几个关键问题：包括确定各种药物的最佳剂量、开展更多比较不同药物（如芬太尼与吗啡）的高质量RCT、评估“按需”给药策略与预防性给药的优劣，以及充分考量疾病严重程度对结局的影响。利用客观、可靠的疼痛和镇静评估工具也至关重要。

总之，基于当前证据，芬太尼似乎在通气早产儿的镇痛镇静中具有最佳的效益风险比。本综述为临床医生的决策提供了重要参考，并明确了未来研究的优先事项。