综述：哮喘患者不同生物样本中胸腺基质淋巴细胞生成素的表达：一项系统评价和荟萃分析

《Frontiers in Allergy》：Thymic stromal lymphopoietin expression in different biological specimens in asthma: a systematic review and meta-analysis

哮喘患者血TSLP浓度显著高于健康对照，但气道标本结果不一致，需标准化检测方法。

　　TSLP（Thymic stromal lymphopoietin）作为一种由上皮细胞分泌的细胞因子，在哮喘的发病机制中扮演着关键角色。近年来，越来越多的研究关注TSLP在血液和气道组织中的表达情况，并试图探讨其与哮喘病情、严重程度以及临床指标之间的潜在联系。本研究通过系统综述与荟萃分析的方式，总结了现有文献中关于TSLP浓度在哮喘患者与健康对照组之间的差异，为TSLP作为哮喘相关生物标志物的临床应用提供了重要依据。

### TSLP的生物学作用与哮喘的关系

TSLP是由气道上皮细胞、平滑肌细胞、巨噬细胞、树突状细胞（DCs）和肥大细胞等细胞类型分泌的一种关键细胞因子。它通过与TSLP受体（TSLPR）和白细胞介素-7受体α链结合，激活下游信号通路，从而在免疫反应中发挥重要作用。TSLP被认为是在哮喘发生过程中起始T2型免疫反应的重要因子之一，这些反应通常涉及Th2细胞、IgE、嗜酸性粒细胞和肥大细胞的激活，进一步导致气道炎症和高反应性。此外，TSLP还具有调控气道上皮屏障功能的作用，当其表达异常时，可能导致气道防御机制受损，增加对过敏原、空气污染和病毒等外界刺激的敏感性。

在哮喘的发病机制中，TSLP被认为是早期炎症反应的启动者。在气道受到刺激后，TSLP的表达显著增加，促使树突状细胞的活化，进而促进T细胞向Th2细胞分化，最终引发气道炎症和重塑。因此，TSLP的表达水平不仅与哮喘的发病有关，还可能与疾病的进展和严重程度相关。目前，已有多种针对TSLP的生物制剂，如tezepelumab，被用于治疗T2型或T2低型的严重哮喘患者。tezepelumab通过阻断TSLP的生物活性，能够有效降低哮喘发作频率，改善肺功能和生活质量，且其效果不受基础嗜酸性粒细胞水平的影响。这一发现表明，TSLP可能在哮喘的病理生理过程中具有普遍的调控作用。

然而，尽管TSLP在哮喘中的作用已被广泛认可，其在不同生物样本中的表达情况仍存在争议。一些研究发现，哮喘患者的血清或血浆中TSLP浓度显著升高，而另一些研究则未能发现这种差异。此外，在气道相关样本（如支气管活检、支气管肺泡灌洗液、诱导痰液、呼出气冷凝物和鼻腔样本）中，TSLP的表达水平也表现出较大的异质性。这种不一致性可能源于样本类型、检测方法、患者群体特征以及研究设计的差异。因此，明确TSLP在不同样本中的表达水平及其与哮喘临床表现的关系，对于其作为生物标志物的应用具有重要意义。

### 研究方法与数据来源

本研究通过系统综述和荟萃分析的方式，回顾了截至2024年10月的文献资料，涵盖了PubMed、Web of Science、Embase和Cochrane Library等多个数据库。研究纳入了40项相关研究，其中5项研究满足荟萃分析的条件，能够提供相同生物样本类型（如血液）和相同的检测方法（如ELISA）的定量数据。所有纳入研究均评估了哮喘患者与健康对照组在TSLP表达水平上的差异，并尝试探讨TSLP与哮喘严重程度、控制状态、肺功能参数（如FEV1、FVC）以及总IgE浓度之间的关系。

研究对纳入文献进行了严格的筛选，排除了未提供数值数据、非英语文章、样本年龄低于1岁或缺乏对照组的研究。此外，还排除了仅在细胞培养或非人类样本中测量TSLP的研究。最终，40项研究被纳入定性分析，其中5项被用于定量合成。这些研究覆盖了全球多个地区，包括欧洲、亚洲、北美和非洲，研究时间跨度从2005年到2024年。研究对象的年龄范围较广，涵盖了儿童和成人，其中11项研究仅针对儿童，而29项研究则针对成人。

在纳入的研究中，TSLP的检测方法主要包括ELISA、Meso Scale Discovery（MSD）和实时荧光定量PCR（RT-PCR）。由于TSLP在气道样本中通常浓度较低，且存在较大的个体差异，因此不同研究中使用的检测方法和灵敏度可能存在显著差异，从而影响结果的可比性。例如，有研究使用不同的ELISA试剂盒，导致检测结果的差异。此外，部分研究未提供标准化的样本处理流程，这可能进一步影响TSLP浓度的准确性。

### 研究结果与分析

荟萃分析结果显示，哮喘患者的血液中TSLP浓度显著高于健康对照组（SMD = 3.66，95% CI 1.63–5.69，I2 = 98.26%），表明TSLP在血液中的表达可能是一个可靠的疾病相关标志物。然而，由于研究之间存在高度异质性，这一结论仍需进一步验证。此外，敏感性分析显示，没有单一研究对总体效应估计产生显著影响，说明结果的稳健性较高。

在系统综述中，支气管活检和支气管肺泡灌洗液（BALf）中TSLP的表达水平在所有研究中均显示出显著升高，这表明这些样本可能更准确地反映气道炎症状态。然而，其他样本（如诱导痰液、呼出气冷凝物和鼻腔样本）的结果则较为不一致。例如，有研究发现诱导痰液中TSLP浓度显著升高，而另一些研究则未能观察到这种差异。同样，鼻腔样本中的TSLP表达也存在较大差异，其中部分研究未发现显著变化。

此外，TSLP的表达水平与哮喘的严重程度和控制状态之间存在一定的关联。例如，有研究发现，中度哮喘患者的TSLP浓度高于轻度患者，而重度哮喘患者的TSLP表达则未显示出显著差异。这可能表明TSLP在不同哮喘表型中的作用存在差异，或者其表达水平与病情严重程度之间的关系尚不明确。同样，TSLP浓度与哮喘控制测试（ACT）评分之间也存在一定的负相关，提示TSLP可能与哮喘的控制状态有关。

### TSLP表达的临床意义与局限性

尽管TSLP在哮喘患者中的表达水平普遍较高，但其在不同样本中的表现存在显著差异，这限制了其作为统一生物标志物的适用性。例如，在支气管肺泡灌洗液和支气管活检中，TSLP的表达水平较为一致，而在诱导痰液和呼出气冷凝物中则表现出较大的异质性。这种不一致性可能源于样本采集和处理方法的差异，例如在呼出气冷凝物中，由于TSLP浓度较低，部分研究未能检测到其表达，这可能与检测方法的灵敏度有关。

此外，TSLP的表达还可能受到多种因素的影响，包括环境暴露（如过敏原、空气污染、感染等）、宿主因素（如年龄、性别、BMI、遗传多态性）以及治疗因素（如吸入性糖皮质激素或系统性糖皮质激素的使用）。例如，一些研究发现，TSLP浓度与BMI呈正相关，这可能与TSLP在脂肪组织中的表达有关。另一方面，TSLP的表达也可能与哮喘的表型相关，如T2型高表达哮喘与T2型低表达哮喘之间的差异。

### 研究的局限性与未来方向

尽管本研究提供了大量关于TSLP在哮喘患者中的表达数据，但仍存在一些局限性。首先，纳入研究中TSLP浓度的报告方式不一致，部分研究使用中位数和四分位距（IQR），而另一些研究则使用均值和标准差（SD），这使得数据的整合和分析变得复杂。其次，由于TSLP在气道样本中通常浓度较低，且存在较大的个体差异，部分研究未能检测到其表达，这可能影响结果的可靠性。此外，研究中使用的检测方法和灵敏度存在差异，这可能导致结果之间的可比性受限。

未来的研究应着重于标准化TSLP的检测方法，包括统一的检测灵敏度和特异性阈值，以及明确正常范围。此外，由于TSLP存在两种不同的亚型（长型和短型），未来研究还应探讨这两种亚型在哮喘中的不同作用。例如，长型TSLP可能在炎症反应中起主要作用，而短型TSLP则可能具有抗炎作用。因此，单独分析这两种亚型可能有助于更准确地理解TSLP在哮喘中的生物学功能。

### 临床意义与潜在应用

TSLP的表达水平可能为哮喘的诊断和治疗提供新的思路。例如，TSLP作为潜在的生物标志物，可能帮助医生更准确地评估患者的炎症状态和疾病严重程度。此外，TSLP的表达水平还可能与对生物制剂（如tezepelumab）的反应有关，这提示未来的研究可以探索TSLP水平作为预测治疗反应的指标。

然而，目前TSLP在临床中的应用仍处于探索阶段。由于气道样本的采集和处理较为复杂，且并非所有哮喘患者都接受此类检查，因此TSLP在临床实践中的推广仍面临挑战。未来的研究应关注如何在临床环境中更便捷、准确地检测TSLP，并探讨其在哮喘管理中的实际应用价值。此外，随着新型检测技术（如电化学发光和MSD）的发展，TSLP的检测精度和灵敏度有望进一步提高，这可能有助于更广泛地应用TSLP作为生物标志物。

### 总结与展望

综上所述，TSLP在哮喘患者中的表达水平普遍高于健康对照组，特别是在血液和气道样本中。然而，由于研究之间的异质性较高，其作为统一生物标志物的可靠性仍需进一步验证。此外，TSLP的表达水平与哮喘的严重程度、控制状态以及宿主因素之间存在一定的关联，这提示其在哮喘的个体化治疗中可能具有重要价值。未来的研究应致力于标准化TSLP的检测方法，并探索其在不同哮喘表型中的作用机制，以期为哮喘的精准诊断和治疗提供更有力的依据。