基于机器学习的预测模型，用于嵌合抗原受体T细胞治疗中的高级别细胞因子释放综合征

《Frontiers in Immunology》：Machine learning-based predictive model for high- grade cytokine release syndrome in chimeric antigen receptor T-cell therapy

高等级CRS的预测模型开发及验证基于COVID-19患者数据，结合机器学习构建了XGBoost模型，通过SpO2、D-dimer、血压和INR等关键参数实现高效预测，并在CAR-T患者队列中验证。

　　本研究围绕如何构建一种能够有效预测CAR-T治疗患者中发生高危细胞因子释放综合征（CRS）的模型展开。随着CAR-T疗法在恶性肿瘤治疗中的广泛应用，其引发的不良反应，尤其是CRS，已成为临床关注的重点。CRS是一种由于免疫系统过度激活而导致的全身性炎症反应，可能引起严重的并发症，甚至危及生命。因此，建立一个能够准确预测CRS发生风险的模型，对于提高CAR-T治疗的安全性和有效性具有重要意义。然而，由于目前CAR-T治疗的大规模临床试验数据相对有限，构建一个可靠的早期预测模型仍然面临挑战。

研究者通过利用新冠患者的数据，发现了CRS在疾病进展中的关键作用，并认为这些数据可以作为理解CRS发展过程的重要资源。新冠患者在疾病进展过程中常出现CRS，其症状和体征与CAR-T相关CRS有相似之处，但发病机制有所不同。新冠引发的CRS主要源于病毒对免疫系统的激活，而CAR-T相关CRS则主要由抗肿瘤免疫反应引发。尽管如此，两种情况都涉及免疫系统的异常激活和炎症反应，因此，通过分析新冠患者的数据，可以为CAR-T相关CRS的预测模型提供有价值的信息。特别是在新冠重症患者中，CRS的发生常伴随严重的并发症，且与较高的死亡率相关，这表明CRS的监测和预测对于改善患者预后具有重要意义。

在本研究中，研究者采用机器学习方法，分析了来自新冠患者的临床数据，以识别与高危CRS相关的关键临床指标。通过比较三种机器学习模型（Lasso回归、随机森林和XGBoost），研究发现XGBoost在预测高危CRS方面表现最佳。进一步的特征重要性分析显示，血氧饱和度（SpO?）、D-二聚体、舒张压和国际标准化比值（INR）是预测高危CRS的关键参数。这些指标能够有效反映患者在CRS发生后的病情变化，为建立一个可靠的预测模型提供了重要依据。

为了验证XGBoost模型的预测能力，研究者将其应用于一个独立的CAR-T治疗患者队列，共包括45名患者。模型在该队列中的表现令人满意，能够准确预测高危CRS的发生。这一结果表明，XGBoost模型不仅适用于新冠患者的CRS预测，也可以推广到CAR-T治疗的临床实践中。模型的构建和优化过程中，研究者采用了多种方法，包括缺失数据的填补、模型训练和测试集的划分、特征重要性分析以及ROC曲线评估。这些步骤确保了模型的准确性和临床适用性。

在模型优化方面，研究者利用GridSearchCV进行超参数调优，选择了学习率0.01、100棵决策树和最大深度4的配置。这一优化过程提高了模型的预测性能，使其在多个指标上表现优异，包括准确率、精确率、召回率和F1分数。此外，通过SHAP分析，研究者进一步量化了各个特征对模型预测结果的贡献，从而提高了模型的可解释性。研究发现，SpO?水平较低是高危CRS最强的预测因子，而D-二聚体、INR和FDP的升高也与高危CRS密切相关。这些参数的变化可能反映了患者的凝血功能异常和炎症反应增强，是评估CRS风险的重要指标。

为了验证模型的临床实用性，研究者将其应用于一个独立的CAR-T治疗患者队列，并结合实际临床观察结果进行评估。模型在该队列中表现出较高的预测性能，其敏感性和特异性分别为0.83和0.90。这一结果表明，XGBoost模型不仅能够准确识别高危CRS患者，还可以有效区分低危患者。通过将模型封装为一个软件工具（crs_predictor），研究者希望将其应用于临床实践，为医生提供一个便捷的预测手段，从而在CAR-T治疗前识别出高危患者，提前采取干预措施，减少严重不良事件的发生。

在讨论部分，研究者进一步探讨了CRS的病理生理机制。CRS的发生与炎症因子的释放、内皮细胞的激活以及凝血功能的异常密切相关。这些过程相互交织，形成一个恶性循环，导致器官损伤和血管病变。例如，D-二聚体作为凝血和纤溶过程的标志物，其升高不仅与新冠重症相关，还与CAR-T治疗中CRS的发生密切相关。研究者指出，D-二聚体的升高可能反映了内皮损伤和凝血功能障碍，这些变化在CRS的病程中具有重要的预测价值。此外，INR作为评估凝血功能的重要指标，其升高与CRS的严重程度相关，提示凝血功能异常在CRS发生中的核心作用。

血氧饱和度（SpO?）和血流动力学不稳定在CRS的发展和进展中也起着关键作用。研究发现，低氧血症和舒张压降低是新冠患者CRS风险的重要预测因子，这些指标在CAR-T治疗患者中同样具有显著的预测价值。通过定量分析这些指标在低危CRS患者中的时间动态变化，研究者识别出一些尚未被传统分级系统捕捉到的潜在恶化模式。这种基于连续生理变量的分析方法，有助于更早发现CRS的进展迹象，从而为临床干预提供依据。

本研究的成果表明，基于机器学习的预测模型在CRS风险评估方面具有显著优势。与传统的临床评分系统相比，机器学习模型能够更精确地识别高危患者，并提供个性化的干预建议。例如，当模型预测患者发生高危CRS的概率≥68%时，可以提示临床团队采取标准化的预防措施，包括加强监测、提前准备抗IL-6药物或糖皮质激素治疗、多学科团队评估以及准备转入重症监护病房（ICU）等。这些措施有助于降低CRS的严重程度，提高治疗的安全性和有效性。

然而，研究也指出了一些局限性。首先，验证数据集的样本量较小，这在CAR-T治疗的研究中较为常见。由于大多数CAR-T治疗仍处于临床试验阶段，不同研究机构收集的临床观察数据可能存在异质性，从而限制了模型的广泛适用性。其次，治疗干预的影响也可能对模型的预测结果产生干扰。例如，研究者发现有三例模型预测为高危CRS的患者，实际临床分级为低危。这些患者均接受了糖皮质激素治疗，这表明模型的“假阳性”预测可能反映了患者真实的风险水平，但及时的治疗干预也影响了模型的准确性。因此，未来的研究需要在未接受治疗的患者中进行前瞻性验证，以更准确地评估模型的独立预测能力。

总的来说，本研究成功开发了一个基于机器学习的高危CRS风险评估算法，为CAR-T治疗的安全性提供了新的解决方案。该模型在新冠患者数据中进行训练，并在CAR-T治疗队列中得到验证，显示出良好的预测性能。研究者还指出，该模型可能适用于其他与CRS相关的治疗方式，如双特异性抗体（BsAb）和免疫检查点抑制剂（ICIs），因为这些疗法在病理机制上与CAR-T治疗有相似之处，均涉及T细胞过度激活、细胞因子释放、内皮功能障碍和凝血异常。因此，本研究提出的预测模型具有广泛的应用前景。

未来，研究者希望将该模型进一步应用于临床实践，将其整合到CAR-T治疗的标准化流程中。通过早期识别高危患者，可以及时采取干预措施，从而降低CRS的发生率和严重程度，提高患者的生存率和治疗效果。此外，研究者还计划在更大规模、多中心的CAR-T治疗队列中进行验证，以确保模型的普适性和稳定性。这一预测工具的推广和应用，将有助于实现CAR-T治疗的个体化和精准化，为临床医生提供更有力的决策支持。