胰腺癌的靶向化疗-光动力疗法：Ir(III)配合物及离子螯合N^N辅助配体对细胞死亡机制的影响

《Journal of Materials Chemistry B》：Targeted chemo-photodynamic therapy in pancreatic cancer: influence of Ir(III)-complex and ion chelating N^N-ancillary ligand on cell death mechanism

铱（III）-生物素配合物通过光敏和化学结合作用靶向递送并干扰癌细胞铜稳态，诱导铁死亡和氧化应激，有效克服胰腺癌化疗耐药。

　　

基于铱（Ir（III））的金属抗癌复合物通过结构修饰精细调节其疗效，利用多靶点作用机制来降低耐药性，从而展现出广阔的治疗前景，相较于传统的化疗药物更具优势。本文报道了一种光活性铱（Ir（III）复合物[Ir-biotin]，该复合物含有一个离子螯合辅助配体，能够破坏铜的稳态并同时引发氧化应激，旨在克服胰腺癌对化疗药物的耐药性。该复合物包含一个非对称的多部分配体，该配体与菲咯啉和咪唑-喹啉片段共价连接，并带有生物素标签以实现靶向递送；此外，它还拥有一个开放的N-N配位位点，可用于与细胞内的离子相互作用。Ir-biotin在黑暗和光照条件下均对MIAPaCa-2和PANC-1细胞表现出微摩尔至纳米摩尔级别的显著疗效。研究发现，能够诱导铁死亡（ferroptosis）的Ir-biotin显著降低了谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）的表达，从而导致脂质过氧化（LPO）积累增加。机制研究表明，Ir-biotin能够转移到线粒体中，优先与线粒体中的铜离子结合，并显著增加细胞膜内的活性氧（ROS）和脂质过氧化（LPO）水平，同时具备光调控的氧化酶模拟活性。Ir-biotin通过协同触发与凋亡相关的铁死亡过程，因此成为通过化学-光动力肿瘤疗法克服药物耐药性的有希望的候选药物。