对源自喹啉-噻唑和噻二唑杂化物的强效抗利什曼病药物的探索：这些药物针对DHFR-TS和PTR1靶点，包括其设计、合成及计算分析

《RSC Medicinal Chemistry》：An exploration of potent antileishmanial agents derived from quinoline–thiazole and thiadiazole hybrids, targeting DHFR-TS and PTR1: design, synthesis, and computational analyses

新型抗利什曼原虫药物设计：合成含7-氯喹啉-硫杂环杂合化合物，体外活性显著优于米托福司汀，通过抑制叶酸途径关键酶PTR1和DHFR-TS发挥作用，分子模拟证实药物与靶点蛋白的稳定结合。

　　

被忽视的热带疾病（NTDs）是一类主要发生在热带和亚热带地区的传染病。现有治疗方法的局限性凸显了对新型抗利什曼病药物的迫切需求。在这项研究中，我们设计、合成并评估了十种杂化化合物（5、8a–e 和 12a–d），这些化合物将7-氯喹啉骨架与噻唑和噻唑杂环结构结合在一起，评估了它们对利什曼原虫（Leishmania major）的体外疗效。这些杂化化合物对利什曼原虫的前鞭毛体阶段表现出强烈的抑制作用，其半数有效浓度（IC₅₀）范围为0.52至3.97 μM，优于米特福辛（IC₅₀ = 7.83 μM）。此外，它们还对利什曼原虫的细胞内无鞭毛体阶段具有显著的抑制效果，IC₅₀值介于0.76至5.62 μM之间，而米特福辛的IC₅₀值为8.07 μM。值得注意的是，化合物5在抑制这两种寄生虫阶段方面均表现出极高的效力，同时保持了良好的安全性。机制研究表明，化合物5通过抗叶酸机制发挥作用，选择性抑制叶酸代谢途径中的关键酶：蝶啶还原酶1（PTR1）和二氢叶酸还原酶-胸苷酸合成酶（DHFR-TS）。分子对接和100纳秒分子动力学（MD）模拟显示，喹啉核心结构位于由Phe113、Leu188、Leu226和Leu229残基形成的疏水口袋中，并与Phe113发生稳定的疏水相互作用和π–π堆积。此外，喹啉骨架与肼基羰二硫醇基团分别与Tyr194、Gly225和His241形成氢键，进一步增强了结合稳定性。我们的发现引入了一类有前景的新型抗利什曼病药物，这类药物能够干扰叶酸的生物合成途径，为治疗利什曼病提供了重要的治疗潜力。