具有高ABCC2表达的乳头状肾细胞癌具有免疫逃逸特征，同时对免疫治疗反应良好

《The Journal of Pathology》：Papillary renal cell carcinoma with high-ABCC2 shows an immune-evasive profile associated with favorable response to immunotherapy

高ABCC2表达的肾乳头状细胞癌（PRCC）呈现免疫抑制微环境，并与PD-L1高表达及NRF2-ARE通路激活相关，可能对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗敏感。通过分析157例高ABCC2和156例低ABCC2 PRCC的转录组数据及验证队列的IHC和RNA原位杂交结果，发现高ABCC2 PRCC浸润更多细胞毒性T细胞（CTL）、调节性T细胞（Treg）和M2巨噬细胞，且PD-L1蛋白和免疫预测签名得分显著升高，NRF2-ARE相关基因如NFE2L2和NQO1表达上调。这些特征提示高ABCC2 PRCC具有免疫治疗响应潜力，ABCC2 IHC可能作为生物标志物筛选合适患者。

　　这篇研究聚焦于一种名为乳头状肾细胞癌（Papillary Renal Cell Carcinoma, PRCC）的肾癌亚型，特别是那些具有高ABCC2基因表达的肿瘤。ABCC2是一种属于ATP结合盒（ABC）转运蛋白家族的基因，其在某些肿瘤中表现出与肿瘤侵袭性和转移性相关的特征。研究发现，高ABCC2表达的PRCC肿瘤往往具有更复杂的免疫微环境（Tumor Microenvironment, TME），并且可能对免疫检查点抑制剂（Immune Checkpoint Inhibitors, ICIs）治疗产生更积极的反应。因此，这项研究旨在揭示ABCC2表达水平与PRCC免疫特征之间的关系，并探讨其作为潜在生物标志物的临床意义。

PRCC作为肾细胞癌（Renal Cell Carcinoma, RCC）的第二大亚型，其发病率虽然低于透明细胞肾细胞癌（Clear Cell Renal Cell Carcinoma, CCRCC），但其转移性病变往往预示着较差的预后。在治疗方面，尽管目前已有针对PRCC的靶向药物，如MET抑制剂，但并非所有患者都能从中获益，且其疗效在临床上尚未转化为显著的生存改善。与此同时，免疫检查点抑制剂在RCC治疗中的应用已取得一定进展，尤其是在针对CCRCC的临床试验中，这些药物被批准作为一线治疗方案。然而，对于PRCC而言，免疫检查点抑制剂的疗效仍存在不确定性，缺乏可靠的生物标志物来预测哪些患者可能从这种治疗中获益。

在研究方法上，作者采用了多组学整合策略，包括RNA测序（RNA-seq）、免疫细胞组分分析、免疫检查点标记物表达水平评估，以及免疫预测签名评分。通过将样本分为高ABCC2表达和低ABCC2表达两组，并与正常肾组织进行比较，研究团队发现高ABCC2表达的PRCC肿瘤表现出显著的免疫细胞浸润特征，尤其是在细胞毒性T细胞（Cytotoxic T Lymphocytes, CTL）、调节性T细胞（Regulatory T Cells, Treg）和M2型巨噬细胞（M2 Macrophages）方面。这些免疫细胞的增加表明肿瘤微环境可能存在抑制免疫反应的特性，从而影响抗肿瘤免疫的激活和有效性。

此外，研究还发现高ABCC2表达的PRCC肿瘤在免疫检查点标记物如PD-L1、PD1、TIGIT和TIM3的表达水平上显著高于低ABCC2表达的肿瘤。这些标记物在免疫检查点抑制剂的作用机制中扮演重要角色，它们的高表达可能表明肿瘤细胞正在通过这些途径逃避宿主免疫系统的识别和攻击。进一步的免疫预测签名评分分析也支持这一观点，显示出高ABCC2表达的PRCC肿瘤具有更高的免疫响应潜力。

在分子机制层面，研究团队通过通路分析发现，高ABCC2表达的PRCC肿瘤中，NRF2-抗性反应元件（Antioxidant Response Element, ARE）信号通路被显著激活。这一通路在多种癌症中被报道与肿瘤侵袭性和免疫逃逸相关，其核心功能是通过增强细胞对氧化应激的耐受性，以及促进多种药物外排转运蛋白的表达，如ABCC2，从而影响肿瘤细胞的生存和进展。NRF2-ARE通路的激活不仅与肿瘤的恶性程度有关，还可能通过调控免疫相关基因的表达，影响免疫细胞的功能和分布。

为了验证这些发现，作者还利用RNA原位杂交（RNA In Situ Hybridization, RNA-ISH）和免疫组化（Immunohistochemistry, IHC）技术对独立的验证队列进行了检测。这些方法在空间上更精确地描绘了免疫细胞和相关标记物的分布情况，进一步确认了高ABCC2表达的PRCC肿瘤在免疫微环境中的特征，包括更高的PD-L1蛋白表达和更显著的免疫检查点标记物表达。

研究结果表明，高ABCC2表达的PRCC肿瘤可能具有更高的免疫治疗响应潜力。这一发现不仅为临床医生提供了新的生物标志物选择，还为未来PRCC免疫治疗策略的优化提供了理论依据。此外，研究还指出，虽然ABCC2本身可能通过影响免疫微环境中的细胞组成和功能来促进免疫逃逸，但其与NRF2-ARE通路之间的关系仍需进一步探讨，以明确其在肿瘤进展中的具体作用机制。

值得注意的是，尽管ABCC2的表达与免疫检查点标记物的高表达存在关联，但目前对于PD-L1 IHC在PRCC中的预测价值仍存在一定的局限性。因此，ABCC2 IHC可能作为补充性的生物标志物，帮助识别那些可能对免疫检查点抑制剂治疗有更好反应的患者。此外，研究还指出，高ABCC2表达的肿瘤中，其他免疫检查点标记物如TIGIT和TIM3的表达也可能对治疗反应产生影响，这提示未来的研究应考虑更全面的免疫检查点评估，以更准确地预测治疗效果。

研究团队还讨论了PRCC治疗策略的潜在发展方向，例如将MET抑制剂与免疫检查点抑制剂联合使用。这种组合疗法可能通过不同机制协同作用，一方面改善肿瘤血管生成，另一方面调节免疫细胞的功能，从而提高治疗的整体效果。对于高ABCC2表达的PRCC肿瘤，这种联合治疗策略可能更具优势，因为这些肿瘤往往表现出更复杂的免疫微环境和更强的免疫逃逸能力。

总体而言，这项研究为理解PRCC的免疫微环境及其与ABCC2表达之间的关系提供了重要的线索。它不仅揭示了高ABCC2表达肿瘤的免疫特征，还强调了NRF2-ARE通路在其中的作用。这些发现对于未来PRCC的个体化治疗具有重要的指导意义，尤其是在免疫治疗领域。然而，研究也指出了当前研究的局限性，例如对免疫细胞功能和亚型的进一步分析、以及对NRF2-ARE通路在免疫微环境中的具体作用机制的深入探讨，都是未来需要关注的方向。

此外，研究还提到，尽管ABCC2的表达已被证明与PRCC的预后相关，但其在不同队列中的表现仍需更多临床数据的支持。目前，已有研究显示ABCC2 IHC在PRCC中的检测具有一定的临床价值，但其标准化评估尚未建立。因此，未来需要开展更大规模的临床试验，以验证ABCC2作为预测性生物标志物的可靠性，并探索其在免疫治疗决策中的实际应用。

综上所述，这项研究通过多组学分析和临床验证，揭示了高ABCC2表达的PRCC肿瘤在免疫微环境和分子机制方面的独特性。这些发现不仅为理解PRCC的生物学行为提供了新的视角，还为开发更有效的免疫治疗策略奠定了基础。未来的研究应进一步探索ABCC2与免疫检查点通路之间的相互作用，以及如何通过调控这些通路来提高免疫治疗的效果。此外，还需要更多的临床数据来支持ABCC2作为预测性生物标志物的使用，并将其纳入PRCC的个体化治疗方案中。