综述：“隔着屏障低语”：肥胖状态下调控大脑功能的信号接口

《Journal of Neurochemistry》：Whispering Through the Barrier: Signaling Interfaces for Peripheral Regulation of Brain Function in Obesity

中枢神经系统能否感知肥胖引发的全身性炎症反应，是维持脑健康的重要课题。本文系统综述了肥胖状态下血脑屏障（BBB）和血脑脊液屏障（BCSFB）的结构-功能重塑机制，揭示其如何通过调控能量代谢（GLUT转运蛋白）、神经免疫信号（IL-1β/NOS通路）及血管动力学（VEGF作用）影响脑功能。研究证实肥胖通过慢性低度炎症引发屏障功能障碍，形成"代谢-免疫-血管"恶性循环，并首次提出磁刺激联合聚合物修饰的精准递送方案。本文为解析肥胖相关神经退行性病变的分子机制提供了新视角。

　　肥胖已成为全球范围内的流行病，其在成年人群中的患病率自1990年以来已经翻倍，而在儿童和青少年群体中更是增加了四倍（NCD Risk Factor Collaboration, 2024）。肥胖不仅影响身体的多个系统，还对中枢神经系统（CNS）产生深远影响，导致与年龄相关的认知功能障碍和神经退行性疾病的发病率上升（Whitmer et al., 2008；Morys et al., 2021；Kanoski et al., 2010；Tucsek et al., 2014；Yamamoto et al., 2019）。这种影响并非偶然，而是与肥胖引发的慢性低度炎症密切相关。当脂肪细胞过度积累时，会引发一系列免疫反应，进而影响CNS内的胶质细胞和血管屏障的稳定性，使肥胖人群更容易出现不良后果（Naveed et al., 2025；Graupera and Claret, 2018）。

在肥胖的背景下，CNS的功能调节受到来自外周信号的反馈影响。这种反馈机制主要依赖于血脑屏障（BBB）和血脑脊液屏障（BCSFB）之间的信息传递。BBB和BCSFB是大脑与血液之间的重要接口，其结构和功能对维持神经系统的稳定至关重要。研究表明，肥胖会改变这些屏障的通透性，进而影响脑内物质的交换和免疫细胞的迁移。然而，目前对于这些变化是否可逆，仍存在较大的不确定性，因此需要进一步研究不同生理和药物干预手段对恢复神经免疫稳态的作用。

血脑屏障主要由脑血管内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞构成。这些细胞通过紧密连接（tight junctions）形成物理屏障，限制血液成分进入大脑。紧密连接由多种跨膜蛋白组成，如JAMs（junctional adhesion molecules）和Claudins家族成员，它们在维持屏障完整性方面发挥关键作用（Bauer et al., 2014；Marsch et al., 2024）。在血脑脊液屏障中，主要由脉络丛上皮细胞构成，这些细胞同样通过紧密连接限制脑脊液的通透性。与BBB相比，BCSFB的屏障特性更为宽松，特别是在基底界面，允许滤过血浆成分进入脑脊液（Lun et al., 2015；Bitanihirwe et al., 2022）。这种差异可能与屏障功能的生理需求有关，例如脑脊液作为神经系统的代谢调节介质，需要与周围组织进行动态物质交换。

研究显示，Claudins家族中的Claudin-5在BBB中最为丰富，而在BCSFB中则主要由Claudins 1、2和3表达（Zhao et al., 2015；Marsch et al., 2024；Tam and Watts, 2010）。Claudin-5的缺失会导致BBB对低分子量物质的通透性增加，而不会影响较大分子的渗透（Nitta et al., 2003）。然而，Claudin-5在成年期的缺失可能引发更严重的后果，如早期死亡（Vázquez-Liébanas et al., 2024）。相比之下，Claudin-9和Claudin-11在BCSFB中表达更为显著，特别是在维持离子通道和细胞屏障功能方面（Nakano et al., 2009；Gow et al., 1999）。这些研究揭示了不同屏障在分子组成和功能上的差异，也强调了Claudins家族在维持CNS屏障完整性中的核心作用。

在CNS屏障的动态调控中，受体介导的跨细胞转运（receptor-mediated transcytosis）是一个重要的机制。这种转运方式依赖于特定的受体和配体之间的相互作用，使得某些分子能够穿越屏障进入或离开脑组织。例如，瘦素（leptin）主要通过这种机制在BCSFB中进行转运，其在脑内的浓度和作用效果受到多种因素的影响，包括受体表达水平和转运效率（Banks et al., 1996；Zlokovic et al., 2000）。此外，肥胖会影响这些转运机制，导致瘦素在脑内的生物利用度降低，从而削弱其对食欲和能量代谢的调节作用（Banks et al., 2011）。为了解决这一问题，研究人员尝试通过将瘦素与Pluronic P85共聚物结合，提高其在中枢神经系统的生物利用度，从而改善其治疗效果（Batrakova et al., 2001；Yuan et al., 2014）。

除了受体介导的转运，CNS屏障还存在非受体依赖的吸附转运（adsorptive transcytosis）。这种转运方式主要依赖于分子与细胞膜之间的静电相互作用，使得某些大分子如白蛋白和免疫球蛋白G（IgG）能够穿越屏障。然而，这种转运方式的效率较低，且在屏障功能受损的情况下可能增加对神经系统的潜在毒性（Yang et al., 2020）。例如，研究发现，IL-1β等炎症因子可以通过吸附转运进入大脑，随后激活局部的微胶质细胞，形成炎症反馈环路（Guo et al., 2020）。这种机制可能在某些病理状态下被激活，进而加剧CNS的炎症反应。

CNS屏障的结构和功能也受到其他转运蛋白的影响，如溶质载体（solute carrier, Slc）家族成员。这些蛋白在维持脑内代谢物质的平衡方面发挥关键作用，如葡萄糖、氨基酸和神经递质的转运。其中，Slc2a家族的成员（如GLUT1、GLUT2和GLUT3）在CNS屏障的表达和功能研究中备受关注。例如，GLUT1主要表达于BBB和BCSFB的内皮细胞和星形胶质细胞，而GLUT2则主要在胰岛β细胞和肠道上皮细胞中表达（Zhao and Keating, 2007；Holman, 2020）。尽管这些转运蛋白在维持代谢稳态方面至关重要，但它们在肥胖和衰老等慢性疾病中的表达和功能变化仍需进一步研究。

肥胖与衰老在CNS屏障功能上的相互作用也引起了广泛关注。研究发现，衰老会增加血管内皮细胞的通透性，并促进免疫细胞的募集，而肥胖则可能加速这一过程（Iadecola, 2017）。例如，肥胖个体的BBB和BCSFB中，紧密连接蛋白的表达减少，同时促炎因子的水平上升（Kanoski et al., 2010；Tucsek et al., 2014；Ouyang et al., 2014；Yamamoto et al., 2019）。此外，肥胖还与中年期的神经退行性风险增加相关，这一现象在人类和小鼠模型中均有报道（Whitmer et al., 2008；Morys et al., 2021）。因此，研究肥胖与衰老在CNS屏障上的协同作用，有助于揭示慢性疾病对神经功能的潜在影响。

为了改善CNS屏障的功能，研究人员探索了多种新的治疗策略。其中，通过共轭修饰提高药物的中枢神经渗透性是一个重要方向。例如，将瘦素与Pluronic P85共聚物结合，可以绕过BBB的转运限制，从而提高其在脑内的浓度和作用效果（Yuan et al., 2014；2017）。此外，非侵入性的脑屏障调控方法，如经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, TMS），也显示出一定的治疗潜力。TMS能够通过影响钙离子流动和一氧化氮（NO）信号，短暂性地增加BBB的通透性，从而允许药物或其他治疗物质进入脑组织（Vazana et al., 2016；2020）。这种技术为肥胖和代谢疾病的治疗提供了新的可能性，尤其是在需要精准调控的神经疾病中。

随着对CNS屏障功能和代谢调控机制的深入研究，越来越多的证据表明，肥胖不仅影响CNS的代谢稳态，还可能通过炎症反应和免疫细胞的募集，对神经功能产生深远影响。然而，目前的研究仍存在许多未解之谜，例如：这些变化是否具有可逆性？在不同时间点和不同细胞类型中，CNS屏障的动态调控机制是否具有相似性？此外，如何通过特定的干预手段恢复屏障功能，以改善肥胖个体的健康寿命？这些问题需要更多的实验数据支持，并结合多种研究方法，如单细胞测序、空间转录组学和血管功能分析，才能得到全面解答。

总体而言，CNS屏障在肥胖和代谢疾病中的作用复杂且多面，涉及多个细胞类型和分子机制。理解这些屏障的结构、功能和动态调控，不仅有助于揭示肥胖对神经系统的潜在影响，也为开发新的治疗策略提供了理论基础。未来的研究应更加关注不同屏障在代谢和免疫功能上的相互作用，以及如何通过精准干预手段恢复其稳态，从而改善肥胖相关的神经功能障碍。