综述：冠状动脉微血管功能障碍在射血分数保留的心力衰竭中的作用

《JACC: Advances》：The Role of Coronary Microvascular Dysfunction in Heart Failure With Preserved Ejection Fraction

HFpEF中冠状动脉微血管功能障碍的高患病率及其与预后、治疗策略的关联被综述，强调CMD与住院率及心血管事件增加的相关性，并探讨现有治疗的局限性和潜在新靶点。

　　心力衰竭伴射血分数保留（HFpEF）是全球心力衰竭患者中最为常见的类型之一，约占所有心力衰竭病例的一半。这种疾病不仅影响患者的生活质量，还与较高的再住院率和死亡率密切相关。尽管HFpEF的治疗手段有限，但近年来的研究逐渐揭示了其复杂的病理生理机制，尤其是与冠状动脉微血管功能障碍（CMD）之间的密切联系。CMD是一种常见的现象，即使在没有阻塞性冠状动脉疾病的情况下，也可能出现在高达75%的HFpEF患者中。CMD通常表现为冠状微血管的异常扩张或收缩，其机制可能涉及内皮依赖性和非依赖性因素，这些因素在HFpEF患者中频繁共存。CMD的存在与不良的临床预后密切相关，包括更高的再住院率、死亡率以及较低的生活质量。然而，目前尚不清楚CMD是否是HFpEF的直接病因，还是HFpEF的伴随现象，抑或是两者因共享的代谢风险因素而共同存在。

HFpEF的复杂性不仅体现在其临床表现上，也体现在其病理生理机制的多样性。目前的研究已经识别出HFpEF的五个不同的表型簇，这些表型簇受到多种合并症的影响，包括肥胖、高血压、冠状动脉疾病以及CMD。此外，HFpEF的病理生理过程还涉及心脏结构重塑、炎症反应以及分子机制的改变。值得注意的是，HFpEF在男性和女性中的表现存在显著差异。女性患者通常具有较小的左心室（LV）腔室尺寸，表现出以同心性肥厚为主的模式，同时其静息心肌血流量和耗氧量较高。CMD在男性和女性中的发病机制也有所不同，男性中炎症可能是CMD的重要驱动因素，而女性则更可能受到心脏重塑和纤维化的干扰。此外，性激素的变化，特别是绝经后雌激素水平的下降，可能导致系统性炎症和内皮功能障碍，从而增加CMD和HFpEF的风险。

CMD的病理生理基础在于冠状微血管的结构和功能异常，这些异常会影响心肌的血流供应，导致心肌缺血。在HFpEF患者中，CMD的常见表现包括冠状动脉血流储备（CFR）降低和微血管阻力增加，这可能与心肌微血管密度的减少有关，即所谓的微血管稀疏。这种现象可能源于微血管的退化或再生能力受损。CMD还可能导致反复的微梗死，这些微梗死虽然在影像学上难以察觉，但对心肌功能和心脏重塑具有深远影响。微梗死可以引发心内膜下缺血，进一步加重心脏的重塑过程，从而影响心肌的收缩和舒张功能。这种相互作用表明，CMD和HFpEF之间可能存在一种双向关系，即CMD可能促进HFpEF的发展，而HFpEF也可能导致CMD的加重。

在HFpEF的病理生理过程中，心脏与冠状动脉之间的耦合关系也扮演了重要角色。心脏收缩和舒张与心肌血流之间的动态平衡决定了心肌的供血是否能够满足其需求。在正常情况下，心脏在收缩和舒张期间能够有效地调节冠状动脉血流。然而，在HFpEF患者中，这种平衡被打破，导致冠状动脉血流的响应能力下降。这种现象可能与心肌的舒张功能障碍有关，而舒张功能障碍又进一步影响冠状动脉的血流供应。此外，心室-动脉耦合（VAC）的异常也是HFpEF的重要病理生理特征之一。VAC的失衡可能导致心脏收缩和舒张之间的协调性下降，从而影响整体心脏功能。在HFpEF患者中，VAC的异常可能与动脉僵硬度增加有关，这会增加心脏在收缩期间对微血管的负荷，导致微血管损伤和CMD的发展。

CMD的诊断和评估方法多种多样，包括侵入性和非侵入性技术。侵入性冠状动脉功能测试（ICFT）可以全面评估CMD和血管运动障碍，而非侵入性方法如正电子发射断层扫描（PET）、磁共振成像（MRI）和多普勒超声则提供了更便捷的评估手段。尽管CMD的诊断方法在不断进步，但目前仍缺乏统一的标准，这可能导致其在HFpEF患者中的低估和误诊。因此，建立一个全面的CMD评估算法，结合特定的生物标志物、非侵入性影像学技术和ICFT，对于提高CMD的诊断率和治疗效果具有重要意义。

HFpEF和CMD的共同风险因素包括高血压、肥胖、糖尿病以及不良的妊娠结局。高血压不仅会导致心脏结构的重塑，还可能引发冠状动脉微血管的异常，从而增加CMD的风险。肥胖和糖尿病则与心肌代谢异常、炎症反应和氧化应激密切相关，这些因素都可能促进CMD的发展。此外，不良的妊娠结局，如妊娠期高血压、早产和胎儿生长受限，也可能增加CMD和HFpEF的风险。在这些患者中，CMD和HFpEF的共同存在可能与共享的代谢风险因素和重叠的病理生理机制有关。

针对HFpEF和CMD的治疗策略需要综合考虑两者之间的相互作用。目前，一些药物如RAAS抑制剂、ARNi（血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂）、MR拮抗剂（醛固酮拮抗剂）和SGLT2i（钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂）已被用于HFpEF的治疗，并显示出一定的疗效。例如，RAAS抑制剂在改善CFR和心绞痛方面具有积极作用，而ARNi则在改善女性患者的HFpEF症状方面表现出优势。然而，这些药物在CMD患者中的应用效果仍需进一步研究。此外，针对CMD的治疗手段，如硝酸酯类药物和PDE-5抑制剂，虽然在某些情况下显示出一定的改善作用，但其在HFpEF患者中的应用仍存在争议。

生活方式干预也是HFpEF和CMD管理的重要组成部分。适当的体育锻炼可以改善心肌的收缩和舒张功能，提高患者的运动耐量，并减少心绞痛的发生频率。此外，戒烟、压力管理和认知行为治疗等行为干预措施在预防和控制HFpEF和CMD的症状方面也具有重要作用。然而，尽管这些干预措施在HFpEF和CMD患者中显示出一定的益处，但其长期效果和最佳实施方式仍需进一步研究。

尽管近年来对HFpEF和CMD的研究取得了显著进展，但仍存在许多关键的知识空白。CMD在HFpEF中的确切作用机制、其与HFpEF的因果关系，以及针对CMD的特定治疗策略，都是未来研究的重点。此外，由于缺乏统一的诊断标准，CMD在HFpEF患者中的识别和评估仍然存在挑战。因此，未来需要进行更大规模的临床试验，以评估针对CMD和HFpEF的新型治疗药物的效果，并探索如何通过综合管理策略来改善这些患者的临床预后。通过进一步的研究和临床实践，有望为HFpEF和CMD患者提供更有效的治疗方案，从而降低其发病率和死亡率。