经导管主动脉瓣置换术后心房颤动患者的艾多沙班剂量调整及与年龄相关的预后

《JACC: Advances》：Edoxaban Dose Adjustment and Age-Associated Outcomes in Patients With Atrial Fibrillation Post-Transcatheter Aortic Valve Replacement

降低老年TAVR术后房颤患者出血风险的Edoxaban剂量调整策略研究。

　　在临床医学领域，抗凝治疗是管理心房颤动（AF）患者的重要手段，尤其是那些接受了经导管主动脉瓣置换术（TAVR）的患者。由于AF与血栓形成风险密切相关，有效的抗凝策略对于预防血栓事件、降低中风风险以及改善患者预后至关重要。然而，抗凝治疗也伴随着出血风险，特别是在老年患者中。本文围绕一项名为ENVISAGE-TAVI AF的临床试验展开，探讨了在AF患者中，使用不同剂量的依度沙班（edoxaban）与维生素K拮抗剂（VKAs）对临床结局的影响，特别是当患者符合依度沙班剂量调整标准（eDAC）时的疗效和安全性。

### 研究背景

TAVR是一种适用于症状性严重主动脉瓣狭窄患者的治疗选择，尤其是在不能耐受外科手术的患者中。AF在这些患者中非常常见，而抗凝治疗是预防血栓事件的关键。尽管直接口服抗凝药（DOACs）如依度沙班已被广泛用于AF患者的抗凝治疗，但其在老年患者中的使用仍存在争议。研究表明，老年患者在使用标准剂量的DOACs时，出血风险显著高于年轻患者。此外，一些临床试验显示，当老年患者从VKAs转为DOACs时，出血事件的发生率有所上升。因此，调整依度沙班剂量以降低出血风险，同时维持抗凝效果，成为临床实践中需要关注的问题。

### 研究目的

本研究旨在评估依度沙班剂量调整标准（eDAC）对AF患者TAVR后临床事件的影响。eDAC包括肾功能不全（肌酐清除率≤50 mL/min）、体重≤60 kg以及同时使用强效P-糖蛋白抑制剂等指标。研究还探讨了年龄（<80岁 vs ≥80岁）和治疗方案（依度沙班 vs VKAs）对不同亚组患者临床结局的差异性影响。

### 研究方法

ENVISAGE-TAVI AF是一项前瞻性、随机、对照、开放标签的试验，比较了依度沙班与VKAs在TAVR后AF患者中的疗效和安全性。试验中，患者根据eDAC被分为两组：依度沙班60 mg组和符合调整标准的30 mg组，或直接使用VKAs。研究的主要终点包括净不良临床事件（NACE），包括全因死亡、心肌梗死、缺血性中风、系统性血栓事件、瓣膜血栓形成和大出血（MB）。次要终点包括颅内出血（ICH）、大消化道出血（MGIB）等。

研究采用了Cox比例风险模型，以评估不同变量对临床事件的影响。所有分析均基于安全分析集，包括所有接受至少一次试验药物的患者。此外，还进行了敏感性分析，以考虑竞争风险（如死亡）对结果的影响，并评估eDAC与临床结局之间的独立关联。

### 研究结果

在1,377名患者中，637名（46%）符合eDAC，而740名（54%）不符合。结果显示，符合eDAC的患者心血管死亡率显著高于不符合的患者（HR: 1.73; 95% CI: 1.01-2.95; P = 0.045）。对于年龄≥80岁的患者，不符合eDAC的患者使用依度沙班60 mg时，大出血和MGIB的风险均显著增加。具体而言，MGIB的发生率几乎翻倍（8.03%/年 vs 4.65%/年）。而在年龄<80岁的患者中，不符合eDAC的患者使用依度沙班60 mg时，MGIB的发生率也显著上升（4.22%/年 vs 2.98%/年）。

此外，研究还发现，在年龄<80岁的患者中，使用依度沙班与VKAs之间未见显著的临床结局差异。但在年龄≥80岁的患者中，使用依度沙班的患者，特别是不符合eDAC的患者，其MGIB风险显著增加。这表明，在老年患者中，eDAC的适用可能有助于降低出血风险。

### 讨论

研究结果表明，eDAC的适用可能对老年AF患者具有重要意义。在年龄≥80岁的患者中，符合eDAC的患者可能具有更高的心血管死亡风险，而不符合eDAC的患者则更易发生大出血和MGIB。这可能与老年患者普遍存在的肾功能不全、体重较低以及更高的胃肠疾病发生率有关。同时，研究还发现，使用依度沙班30 mg相较于60 mg可能有效降低出血风险，而不影响抗凝效果。

在ENGAGE AF-TIMI 48试验中，已有类似发现：年龄≥75岁的患者在使用依度沙班30 mg时，大出血风险较低。这表明，对于老年AF患者，调整依度沙班剂量可能是一个有效的策略，以减少出血风险。然而，需要注意的是，某些事件（如缺血性中风）的发生率较低，限制了研究结果的统计效力。此外，本研究为事后分析，未预先设定多重比较调整，因此结果应视为探索性分析。

### 临床意义

本研究的结果为临床医生提供了重要的参考，尤其是在处理老年AF患者时。对于年龄≥80岁的患者，即使不符合eDAC，使用依度沙班60 mg仍可能导致较高的出血风险。因此，建议在这些患者中考虑调整剂量至30 mg，以减少出血风险，同时保持抗凝效果。这可能对改善老年患者的预后具有重要意义。

此外，研究还强调了老年患者在临床试验中的代表性问题。尽管在ENVISAGE-TAVI AF试验中，年龄≥80岁的患者占比较高，但在其他随机对照试验中，这一群体的代表性不足。因此，需要更多的研究来评估不同剂量依度沙班在老年患者中的安全性和有效性。

### 研究局限性

本研究存在一些局限性。首先，研究人群以老年患者为主，年龄<80岁的患者较少，这可能影响结果的普遍性。其次，研究为事后分析，未预先设定多重比较调整，因此结果应谨慎解读。此外，试验未测量依度沙班的血浆浓度和抗凝活性，这限制了对剂量与临床结局之间关系的直接评估。最后，研究为开放标签设计，可能引入报告偏倚，影响结果的客观性。

### 结论

本研究的结论表明，在TAVR后AF患者中，使用依度沙班相较于VKAs可能导致较高的大出血和MGIB风险，特别是在不符合eDAC的患者中。因此，对于年龄≥80岁的AF患者，无论是否符合eDAC，调整依度沙班剂量至30 mg可能有助于降低出血风险，同时不会增加血栓事件的发生率。这一发现为临床实践提供了新的方向，尤其是在处理老年AF患者时，调整抗凝剂量可能是一个有效的策略。