结合UK Biobank基因筛选与多模态影像分析揭示新型椎体发育因子VRTN、NR6A1和GPC3在人类脊柱变异与慢性疼痛中的作用

《Communications Biology》：Identification of novel vertebral development factors through UK Biobank candidate gene search and body imaging analysis

本研究通过整合UK Biobank遗传数据与深度学习驱动的多模态体部影像，系统性筛选与胸腰椎解剖变异相关的遗传因素，首次在人类中发现VRTN基因参与椎体数量调控，并揭示GPC3、NR6A1等基因变异通过影响椎体与肋骨发育，显著增加慢性疼痛风险。该研究为脊柱发育的遗传基础提供了新证据，凸显了影像遗传学在解析骨骼变异与健康关联中的潜力。

　　

人体的脊柱如同精密的积木塔，由33块椎骨有序堆叠而成，包括7节颈椎、12节胸椎、5节腰椎、5节骶椎和4节尾椎。这一结构不仅是身体的支柱，更承担着保护脊髓、支撑运动等多重使命。然而，现实中许多人的脊柱“积木”数量并非完全标准——有人多一节腰椎，有人少一对肋骨。这些看似微小的变异，实则可能牵动全身：它们与神经系统、心血管系统甚至泌尿生殖系统的异常密切相关，更是慢性背痛等疾病的潜在推手。尽管小鼠模型研究已发现Hox基因等调控脊柱发育的关键因子，但绝大多数已知变异在人群中极为罕见，且多导致严重综合征。在普通人群中，椎体数量变异的遗传基础及其健康影响，仍是未被充分探索的谜题。

为破解这一难题，Melanie Bahlo团队在《Communications Biology》发表研究，首次将UK Biobank的大规模遗传数据与深度学习驱动的多模态体部影像（包括双能X线吸收测量术DXA和Dixon磁共振成像）相结合，系统性筛选与胸腰椎解剖变异相关的遗传因素。研究人员首先通过表型数据库筛选出51个候选基因，进而利用坐高等体部测量指标作为椎体数量的替代表型，从英国生物银行（UK Biobank）的40万外显子组数据中锁定四个罕见错义或剪切区变异：VRTN基因的rs138257884（c.401G>A, p.Arg134His）、NR6A1基因的rs752867091（c.1351+3A>G）、ACVR2B基因的rs144370188（c.1444C>T, p.Arg482Trp）以及GPC3基因的rs11539789（c.1285G>A, p.Val429Met）。通过自研的多模态图像配准算法，团队对500名非携带者及400余名变异携带者的DXA与MRI影像进行椎体、肋骨数量与形态的精细标注，并关联分析其与体部测量、肺功能、慢性疼痛及各类疾病的关联。

候选遗传变异筛选

研究团队从人类表型本体（HPO）和小鼠基因组信息学（MGI）数据库中筛选出51个与胸腰椎数量变异相关的基因。通过坐高（ sitting height）这一与椎柱长度直接相关的表型在AstraZeneca PheWAS（AZPheWAS）数据库中进行关联分析，最终聚焦于上述四个候选变异。其中VRTN与NR6A1变异均未在既往全基因组关联分析（GWAS）中被报道，且具有较高的系统发育保守性评分（phyloP），提示潜在功能重要性。

变异携带状态与体格指标的关联

分析发现，NR6A1与VRTN变异杂合携带者的坐高显著降低（β值分别为-0.91与-2.33），而GPC3变异（包括女性杂合与半合子）则与坐高增加显著相关。在肺功能方面，ACVR2B杂合携带者的用力肺活量（FVC）显著降低，而GPC3携带者则显示FVC和第一秒用力呼气容积（FEV₁）升高。这些关联提示这些变异可能通过影响轴向骨骼发育间接调控呼吸功能。

变异携带状态与骨骼表型

影像表型分析显示，GPC3半合子男性携带者出现六节腰椎（6 L）的比例显著高于非携带者（比值比OR=4.7）。NR6A1杂合携带者更易出现完全骶化的L5（OR=14.5）和11对肋骨（OR=15.5）。VRTN杂合携带者中出现四节腰椎（OR=35.5）和11对肋骨（OR=30.2）的风险极高。这些结果证实候选变异显著富集于椎体与肋骨数量异常。

骨骼表型与疼痛体验

进一步分析揭示，与正常解剖结构相比，完全骶化的L5（OR=3.8）和四节腰椎（OR=7.2）显著增加头痛风险；六节腰椎（OR=2.5）和四节腰椎（OR=4.1）与慢性背痛显著相关。值得注意的是，疼痛风险升高与椎体构型直接相关，而非特定基因变异，表明解剖变异本身是疼痛的关键驱动因素。

椎体异常与多系统疾病关联

研究发现椎体异常常伴随多系统疾病。例如，四节腰椎个体罹患先天性膈疝（OR=8.7）和消化系统疾病（OR=7.4）风险更高；GPC3变异携带者更易患支气管炎；NR6A1变异与外阴阴道炎症相关；VRTN变异则与口腔黏膜疾病、肺气肿和哮喘风险上升有关。这些发现揭示了脊柱发育异常与多器官发育间的内在联系。

本研究首次在人群尺度上证实VRTN、NR6A1与GPC3基因变异通过调控椎体数量影响慢性疼痛风险。创新性地融合深度学习与多模态影像，突破了传统影像学在大量本研究中的瓶颈。结果不仅深化了对脊柱发育遗传架构的理解，更为慢性疼痛的早期识别提供了潜在的影像遗传学标志物。未来，结合全自动影像组学与基因组学，有望在更广维度上揭示脊柱变异的群体遗传规律与进化意义。