成年小鼠大脑微结构成熟机制：各向同性峰度揭示少突胶质细胞驱动的异质性增加

《Communications Biology》：Microstructural maturation of the adult mouse brain

本研究针对传统扩散磁共振成像(dMRI)在脑微结构老化研究中特异性不足的问题，采用张量值dMRI和振荡梯度自旋回波(OGSE) dMRI等先进技术，探究了3-8月龄健康小鼠大脑成熟的生物物理机制。研究发现扩散峰度(Ktotal)增加主要由各向同性峰度(Kiso)驱动，而非各向异性峰度(Kaniso)，且与髓鞘含量和少突胶质细胞密度增加同步。这表明成年大脑成熟过程中的扩散变化主要源于细胞群异质性增加，为理解正常脑老化提供了新的微观结构见解。

　　

随着人口老龄化进程加速，理解大脑正常老化过程对于区分生理性认知衰退和病理性神经退行性疾病至关重要。磁共振成像(MRI)技术，特别是扩散磁共振成像(dMRI)，能够无创地追踪大脑结构和功能随年龄的变化。以往的全生命周期研究发现，dMRI指标如平均扩散系数(MD)和分数各向异性(FA)呈现U型或倒U型轨迹，峰值出现在中年时期，提示大脑微结构在成熟期经历持续重塑。然而，传统dMRI指标缺乏微观结构特异性，无法明确这些变化背后的具体细胞机制。扩散峰度成像(DKI)能提供组织复杂度的信息，但其在脑成熟过程中的增加机制尚不明确，特别是无法区分各向异性结构（如轴突）和各向同性结构（如细胞体）的贡献。

为解决这一问题，加拿大西部大学的研究团队在《Communications Biology》上发表了最新研究，利用具有更高微观结构特异性的先进dMRI技术，包括张量值dMRI和振荡梯度自旋回波(OGSE) dMRI，结合磁化转移饱和度(MTsat) MRI，对3-8月龄健康C57Bl/6小鼠大脑进行了纵向研究。该年龄段对应人类从青年到中年早期的成熟阶段。研究人员还通过组织学分析验证了MRI发现。

关键技术方法

研究在9.4 T动物MRI系统上进行。主要技术包括：1) 张量值dMRI，将总扩散峰度(K_total)分解为各向同性峰度(K_iso，敏感于区室平均扩散系数的方差)和各向异性峰度(K_aniso，敏感于微观结构各向异性)；2) 振荡梯度自旋回波(OGSE) dMRI，通过测量扩散系数随频率的变化来探测扩散色散率(Λ)，该指标对细胞大小和轴突沿程结构变化敏感；3) 磁化转移饱和度(MTsat) MRI，作为髓鞘含量的标志物；4) 对小鼠脑组织进行少突胶质细胞(Olig2)、髓鞘碱性蛋白(MBP)、星形胶质细胞(GFAP)和小胶质细胞(Iba-1)的免疫组织化学染色分析。数据来源于12只C57Bl/6小鼠（6雄6雌）在3、4、5、8月龄的纵向扫描，其中11只小鼠数据纳入最终分析。

研究结果

代表性MRI图谱

Figure 1展示了3月龄小鼠的典型参数图谱。K_aniso与K_total相比，表明白质对比度增强，而K_iso在全脑相对一致。扩散色散率(Λ)在海马齿状回等神经元密集区域有选择性增强。

MRI指标随时间变化

在3-8个月期间，大多数MRI指标的变化趋势更适合线性模型。多变量线性回归分析显示，在所有感兴趣区(ROI)，包括全局白质(WM)、皮层(CX)和海马(HC)，K_total和K_iso均随年龄显著增加，而K_aniso在所有ROI中保持稳定。FA在所有ROI中显著增加，而MD仅在CX中显著降低。MTsat在WM中显著增加。微观分数各向异性(μFA)与K_aniso随时间变化趋势相似。Λ未显示随年龄的显著变化。

较小脑区的MRI变化

在更小的脑区（胼胝体CC、穹窿Fnx、内囊IC等白质区，以及小脑Cb、下丘脑Hyp、丘脑Thl等灰质区）的分析进一步验证了整体趋势。K_total在所有较小ROI中均显著增加。FA在CC中显著增加，MD在IC中显著降低。MTsat在所有白质区(CC, Fnx, IC)均显著增加。K_iso在IC和Thl中增加，K_aniso在Fnx中增加，但在其他区域稳定。

组织学发现

为探究K_iso增加的细胞基础，研究人员对3月和8月龄小鼠脑组织进行了定量组织学分析。

结果显示，在所有检测区域（胼胝体、海马CA1区、皮层），少突胶质细胞密度(Olig2标记)和髓鞘含量(MBP标记)均从3月到8月龄显著增加。相反，小胶质细胞(Iba-1)和星形胶质细胞(GFAP)含量未发现显著差异。

性别差异

研究发现MD和K_total在所有较大ROI中存在不随年龄变化的性别差异，而K_aniso在CX和HC中存在性别差异。未发现任何指标/ROI存在显著的年龄-性别交互作用。雌性在所有ROI中的MD显著高于雄性，而K_total和K_aniso则低于雄性。FA在两性间无显著差异。

研究结论与意义

本研究的主要发现是，成年小鼠大脑成熟过程中扩散峰度的增加主要由K_iso驱动，而非K_aniso。这一发现与最初假设相反，表明峰度增加并非源于各向异性结构（如轴突）的变化，而是反映了区室扩散系数方差的增加，即组织异质性的提高。组织学证实的少突胶质细胞密度和髓鞘含量的增加，与K_iso升高同步，提示少突胶质细胞群的增殖和成熟是导致扩散异质性增加的重要因素。

研究结果表明，各向异性峰度(K_aniso)对成熟过程中的髓鞘形成不敏感，这挑战了以往将扩散峰度增加简单归因于纤维微结构变化的观点。K_aniso的稳定性提示，在解释dMRI对比度时，需要考虑传统上被忽略的胶质细胞贡献。研究还揭示了白质与灰质之间K_total的空间差异（由K_aniso主导）与其随时间的变化（由K_iso主导）源于不同的微观结构来源，这对正确解读影像结果至关重要。

总之，这项工作通过先进的dMRI技术分解了扩散峰度的来源，揭示了成年大脑成熟过程中微观结构变化的独特机制，强调了少突胶质细胞在驱动dMRI对比度中的重要作用，为未来研究正常老化和疾病过程中的脑微结构改变提供了新的视角和工具。