新辅助唑来膦酸治疗与外翻截骨术在股骨近端纤维发育不良中的临床与功能结局

《Journal of Clinical Orthopaedics and Trauma》：Clinical and Functional Outcomes of Neo-adjuvant Zoledronic Acid Therapy and Valgus Osteotomy in Proximal Femoral Fibrous Dysplasia

本研究评估新辅助 zoledronic 酸联合股骨近端 valgus 骨切开术治疗纤维 dysplasia 的临床和功能疗效，发现显著改善 neck-shaft 角和肢体长度差异，但放射学效果不一，需进一步前瞻性研究。

　　纤维性骨发育不良（Fibrous Dysplasia, FD）是一种罕见的、非遗传性的骨骼疾病，其特点是正常层状骨被结构脆弱、未成熟的编织骨取代，这些编织骨嵌入纤维基质中。这种病变导致骨骼结构不稳定，容易出现疼痛、畸形以及病理性骨折。虽然传统的治疗方法如刮除术和骨移植在某些情况下被使用，但它们常常因为移植骨吸收和病灶持续存在而效果不佳。近年来，髓内固定术因其在预防复发性畸形和骨折方面的优势而被广泛采用。

本研究旨在评估新型辅助治疗——唑来膦酸（Zoledronic Acid, ZA）联合外翻截骨术在近端股骨FD患者中的临床和功能疗效，并评估颈干角（Neck-Shaft Angle, NSA）和下肢长度差异（Limb Length Discrepancy, LLD）的变化情况。研究采用了回顾性分析的方法，涵盖了2021年1月至2023年12月期间在印度一家三级医疗机构——全印度医学院（All India Institute of Medical Sciences, AIIMS）骨科部门接受治疗的8名近端股骨FD患者。所有患者均接受了三剂静脉注射ZA，每四周一次，随后在最后一次ZA治疗后8周进行了外翻截骨术。术前和术后记录了NSA和LLD，并进行了比较。功能结果则通过改良的Guille评分标准进行评估。

研究结果显示，患者的平均年龄为21.8±6.68岁，其中3名患者患有单发性FD，5名患者患有多发性FD。平均随访时间为24.5±6.4个月，范围在17至34个月之间。所有患者在接受ZA治疗后均出现了疼痛缓解，且没有严重的不良反应发生。然而，仅有2名患者在影像学上显示出改善。在功能评估方面，改良的Guille评分从术前的3.5±1.51显著提高到术后的8.25±1.48（p=0.01），表明该联合治疗方案在改善患者功能方面具有积极作用。颈干角从术前的100.75±17.05°改善至术后的125.75±8.31°（p=0.044），下肢长度差异则从术前的1.93±0.72厘米减少至术后的0.93±0.49厘米（p<0.001）。所有病例均实现了骨愈合，平均愈合时间为6.25±1.66个月，范围在3至8个月之间。

纤维性骨发育不良（FD）的病理机制主要涉及基因突变导致的骨骼发育异常。FD是由GNAS基因的激活突变引起的，这种突变导致细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水平持续升高，从而干扰了骨骼干细胞的分化过程，促使纤维组织过度增生和骨骼微结构的异常形成。在显微镜下，FD的病变区域呈现出稀疏的松质骨，嵌入在未矿化的胶原基质中，这种结构被形象地描述为“中国字”或“字母汤”。此外，FD的病变组织还表现出增强的破骨细胞生成和吸收，进一步加剧了骨骼的脆弱性。这种结构受损的骨骼在生理负荷下容易发生微骨折，最终导致明显的畸形。

FD通常在婴儿期、儿童期或青少年期开始，但骨骼症状往往在后期才显现。虽然大多数病例为单发性，但也可能表现为多发性病变，甚至作为McCune-Albright综合征（MAS）的一部分出现。MAS除了骨骼异常外，还伴有其他非骨骼表现，如咖啡牛奶斑（café-au-lait spots）、内分泌异常（如性早熟、垂体和甲状腺腺瘤、甲状腺功能亢进）以及肾上腺功能障碍。近端股骨和颅面骨是最常见的受累部位，其中股骨常出现复杂的畸形，如髋内翻（coxa vara）和Shepherd’s crook畸形，这些畸形显著影响髋关节的生物力学和患者的行走能力。

目前，FD的药物治疗主要是对症处理，而非根治性治疗。根据国际联盟的共识指南（2019），一线药物治疗包括对乙酰氨基酚和非甾体抗炎药（NSAIDs）用于缓解疼痛。对于神经性疼痛，可能需要使用加巴喷丁类药物或三环类抗抑郁药。针对FD的病理机制，双膦酸盐类药物（如静脉注射的唑来膦酸和帕米膦酸）被广泛用于抑制破骨细胞的活性，从而减少骨骼吸收。这些药物适用于高骨折风险或持续性疼痛的患者，其疼痛缓解效果已被多项观察性研究证实，但它们对阻止影像学病灶进展和改善骨矿物质密度的效果仍不明确。口服双膦酸盐（如阿仑膦酸钠）的效果有限，一项随机对照试验（RCT）显示其在缓解疼痛方面与安慰剂相比并无显著优势。此外，由于缺乏前瞻性、随机性研究，静脉注射双膦酸盐在作为单一疗法或辅助手术治疗中的作用尚未得到充分验证。

外科治疗是目前唯一具有根治潜力的手段，尽管并非所有FD病灶都需要手术干预。在近端股骨FD的情况下，外科治疗尤为复杂，因为病变骨组织结构脆弱、高度血管化，并且在严重病例中可能缺乏髓腔。对于简单且疼痛明显的病灶，刮除术和骨移植术（自体或异体）可能被采用，但这些方法常因移植骨吸收或被病灶组织替代而失败，导致复发。因此，寻找更有效的外科治疗方法成为研究的重点。

近端股骨畸形中最常见的是髋内翻，而Shepherd’s crook畸形则是更为严重的类型，通常由反复的微骨折引起。尽管Shepherd’s crook畸形被描述为发生在冠状面上的病变，但实际上它是一种三维畸形，涉及股骨颈前倾角、股骨干前弯以及旋转对位异常。对于此类畸形的矫正，通常需要进行精确的股骨粗隆间或股骨干下段的外翻截骨术，并使用髓内或髓外固定装置进行稳定。然而，截骨术的适应症尚未完全明确，尽管一些研究认为当颈干角小于120°或股骨内翻畸形进展超过10°时，截骨术可能是合适的。截骨术的主要目标是恢复骨骼的机械对齐，缓解疼痛，并帮助患者恢复正常的行走功能。理想的截骨术应具备微创、减少术中出血、恢复并维持颈干角、限制手术暴露以及降低再骨折风险等优点。尽管螺钉或钢板固定是常用的固定方式，但它们在处理软质、病变骨组织时存在一定的局限性，如螺钉固定效果不佳，以及在钢板下方发生再骨折的风险。因此，髓内固定术因其在生物力学稳定性和较低的并发症发生率方面的优势，逐渐成为首选的固定方法。

本研究的发现表明，联合使用新辅助ZA治疗和外翻截骨术在近端股骨FD患者的管理中具有积极的意义。尽管ZA在缓解疼痛方面表现出色，但其对影像学病变的改善效果并不一致。外翻截骨术，特别是结合髓内固定装置的手术方式，能够有效矫正畸形，提高患者的临床功能。这一结果为FD的治疗提供了新的思路，特别是在处理复杂的近端股骨畸形方面。然而，由于本研究为回顾性研究，且样本量较小，未来仍需进行更大规模的前瞻性研究，以进一步验证这些治疗策略的长期效果，并探索更优化的治疗方案。

本研究的局限性主要体现在样本量较小以及研究设计为回顾性，这可能影响结果的普遍适用性。此外，研究中未对患者进行长期随访，因此无法全面评估治疗对骨骼结构的长期影响。未来的研究应考虑采用前瞻性设计，增加患者数量，并延长随访时间，以便更准确地评估治疗的长期疗效。同时，整合生化指标的监测可能有助于更深入地理解ZA治疗对FD病理过程的影响，从而为个体化治疗方案的制定提供依据。

综上所述，近端股骨FD的治疗需要综合考虑患者的具体情况，包括病变的类型、严重程度以及患者的年龄和功能状态。新辅助ZA治疗和外翻截骨术的联合应用在缓解疼痛、矫正畸形和改善功能方面显示出良好的前景。然而，该治疗方案仍需进一步研究以验证其长期效果，并探索更有效的治疗策略。此外，随着对FD病理机制的深入研究，未来可能会有更多针对该疾病的新药或新手术技术出现，从而为患者提供更加精准和个性化的治疗选择。