有效的细胞内递送是解决许多皮肤炎症性疾病的关键，需要具有适当药物组合、高药物载量、高效药物释放和靶向特性的药物载体。银屑病是一种常见的慢性炎症性皮肤病，影响着全球2-3%的人口[[1], [2], [3]]。其特征是皮肤增厚和脱屑，这是由于角质形成细胞过度增殖产生过多活性氧（ROS）所致，进而导致表皮增厚和炎症[4]。由于二氢叶酸还原酶（DHFR）位于细胞质中，而线粒体是主要的ROS来源，因此治疗效果最终取决于同时将抗增殖剂（例如甲氨蝶呤，MTX）和ROS清除剂递送到角质形成细胞内[[5], [6], [7]]。然而，系统性疗法（如口服MTX）缺乏ROS清除作用，并受肝毒性的限制，导致表皮积累不足[8,9]。因此，开发一种针对角质形成细胞的联合疗法，同时具有抗增殖和ROS清除效果，对于银屑病的治疗至关重要。
微针（MN）技术可以有效地绕过角质层，将药物直接递送到银屑病斑块中，从而无痛且方便地减少全身暴露带来的毒性副作用[[10], [11], [12], [13], [14]]。然而，开发兼具长期皮肤滞留和高效细胞内摄取特性的药物是一个挑战，因为存在最佳粒子尺寸的困境。具体来说，较小的纳米粒子有利于细胞摄取，但会被快速清除；而较大的纳米粒子虽然滞留时间较长，但细胞内渗透性较差[15,16]。这种未满足的需求推动了开发具有可调尺寸特性的动态递送系统的目标。
硼酸酯键对于银屑病治疗特别有益，因为它们可以在轻微酸性和高过氧化氢（H?O?）水平下分解，而这些条件在银屑病病变中普遍存在[[17], [18], [19], [20]]。传统的苯硼酸酯在生理pH下会快速水解，导致药物载量效率低和货物过早泄漏，从而影响皮肤滞留[21,22]。提高苯硼酸酯稳定性的策略包括引入吸电子基团（例如F、N）、使用空间较大的环状二醇（如pinacol）进行屏蔽，以及促进分子内螯合作用[23,24]。其中，苯并硼杂环链接剂将硼（B）原子嵌入五元O→B环中，提供了出色的水解稳定性，同时保持对轻微酸性和ROS水平的敏感性[25,26]。此外，我们最近的研究表明，使用N→B配位可以平衡药物载量和释放[27]。然而，暂时的外部N→B配位是否能够预激活螯合的硼，加速硼酸酯的形成并改善基于苯并硼杂环的药物递送系统的药物载量和响应性释放，仍有待探索。
我们提出了一种靶向角质形成细胞的微针递送平台，该平台利用通过苯并硼杂环连接的硼酸酯和辅助的N→B配位工程化的多响应性、尺寸可变纳米粒子（NPs），实现响应性载荷释放和精确调节角质形成细胞活性，用于银屑病治疗（图1）。具体来说，我们合成了多巴胺-甲氨蝶呤（DMTX）结合物，使其具有清除ROS和抗增殖的双重活性。为了提高DMTX的载量，我们使用不同的苯硼酸（PBA）衍生物修饰透明质酸（HA）制备了三种纳米粒子：3-氨基苯硼酸（APBA）、3-氨基甲基苯硼酸（AMPBA）和6-氨基-1-羟基-2,1-苯并硼杂环烷（AHBA）。其中，HA-AHBA-DMTX（HPD3）显示出更高的药物载量能力。随后，我们将月桂胺（LA）与HA-AHBA结合，进一步提高了药物载量，制备出约196纳米的HPD6纳米粒子。这些靶向CD44的纳米粒子对H?O?和银屑病病变典型的酸性pH作出反应，在原位释放DMTX并形成更小的纳米粒子（约26纳米），从而增强了对角质形成细胞的抗增殖效果，并显著减少了细胞因子（如TNF-α）的分泌。微针辅助的HPD6纳米粒子给药在银屑病模型中表现出持久的皮肤滞留，并显著减轻了表皮增厚、炎症和T细胞浸润。这种方法通过工程化纳米粒子的分子设计，实现了与材料-生物界面的更好整合，从而改善了银屑病的治疗效果。
