综述：蛋白质“外衣”的预先编程：从避免被识别到实现内源性靶向

《Journal of Controlled Release》：Pre-programming the protein corona: From avoidance to endogenous targeting

纳米颗粒表面蛋白冠（PC）的形成显著改变其生物相互作用与命运，调控PC可优化靶向递送。文章系统综述了PC对纳米载体生物行为的影响机制、影响因素，以及通过表面修饰和智能算法调控PC的策略，强调结合多组学技术与人工智能实现精准蛋白冠设计，为纳米药物开发提供新思路。

　　

Nalla Usha Kumari | Sri Pada Datta Chigurupati | Naveen Rajana | Ravindra Vasave | Sumedh Bahadure | Neelesh Kumar Mehra

印度特伦甘纳邦海得拉巴国家制药教育与研究学院药学系，邮编500037

摘要

“性格决定命运”这一说法在解释纳米载体的生物命运时尤为贴切。当纳米载体周围形成生物分子或蛋白质外壳（PC）时，它们会获得一种与合成状态不同的“新的生物学身份”。这种外壳改变了纳米颗粒（NPs）的生物物理和生化特性，从而不可避免地影响其与目标组织或细胞的相互作用。随着对蛋白质外壳研究的深入，通过调控蛋白质外壳来调节纳米药物的体内行为以实现靶向输送已成为研究重点。这种靶向作用是通过纳米颗粒与内源性配体的结合来实现的。本文主要探讨了蛋白质外壳对纳米载体生物行为的影响，并确定了影响其形成的关键因素。同时，文章还回顾了利用蛋白质外壳进行纳米载体靶向输送的方法，以及当前用于调节外壳组成的技术，以减少非特异性蛋白质的吸附。这些方法有助于选择性地吸附蛋白质，从而实现靶向输送、延长药物在体内的循环时间并增强细胞内化效果。文章特别强调了蛋白质外壳所带来的挑战与机遇，并特别关注了人工智能在预测外壳组成和行为方面的作用。这些见解对于合理设计具有优化性能的纳米材料、实现高效且精准的靶向药物输送至关重要。

缩写说明

AFMBCBSACDcfDNACMDCOFCP-LVCSFDDLSDHLA-QDsDLSDNCDOXFTIRGBMGGGSH

蛋白质外壳的结构与组成

复杂的、异质性的生物环境不可避免地会影响纳米颗粒在体内的命运。生物分子之间的持续相互作用会彻底改变纳米颗粒的合成特性，并影响后续的生物学过程。因此，深入了解纳米生物相互作用对于设计纳米载体至关重要。早期关于生物分子在纳米材料表面吸附的物理概念主要是基于宏观生物材料的观察得出的。

影响蛋白质外壳形成的因素

蛋白质外壳的形成取决于纳米颗粒的性质（疏水性、材料类型、表面电荷、尺寸和几何结构）、配体的性质（亲和力、密度和取向），以及生物环境（成分、浓度和暴露时间）。因此，有必要全面了解影响蛋白质外壳形成的各种因素。

蛋白质外壳的分析技术

由于蛋白质吸附会直接影响纳米载体的性能，因此分离并分析被吸附的蛋白质和生物分子是非常重要的。通过分离蛋白质外壳，可以识别参与形成的具体生物分子，评估其含量，并了解各种因素如何调节外壳的形成。这些信息对于合理设计和优化纳米颗粒以应用于生物医学领域至关重要。常用的分离技术包括离心法等。

蛋白质外壳的优势 富含调理素的蛋白质外壳有助于提高巨噬细胞的识别能力，从而延长纳米颗粒的体内循环时间；而富含免疫球蛋白的外壳则可通过增强纳米颗粒在肝脏和脾脏中的积累来提高靶向效果。最新研究表明，富含牛血清白蛋白（HSA）的蛋白质外壳能与GP60和SPARC（一种富含半胱氨酸的分泌蛋白）受体相互作用。

蛋白质外壳的工程化策略 在生理或病理环境中，传统的纳米颗粒靶向方法可能会因多种生物分子的吸附而失效。蛋白质外壳在调节纳米颗粒的生物相互作用方面起着关键作用，影响其循环、积累和细胞摄取过程。蛋白质外壳的组成决定了纳米颗粒是因调理素的富集而迅速清除，还是因抗调理素的存在而延长循环时间。

挑战与机遇 纳米颗粒从实验室到临床应用转化效果不佳的一个原因是对纳米生物相互作用的理解不足。转化研究需要确保体外与体内的结果一致。许多研究表明，纳米颗粒在体内的蛋白质外壳形成是不可避免的，并且会不可预测地影响其生物命运，这使得针对特定部位的精准设计变得困难。纳米颗粒表面覆盖的蛋白质外壳会影响其整体生物行为。

结论 纳米颗粒在生物系统中的蛋白质外壳形成是不可避免的，这对其命运具有双重影响。蛋白质外壳究竟是“帮手”还是“敌人”，取决于纳米颗粒本身的性质以及所处的生物微环境。要解开这一复杂问题，需要借助先进的分析技术、蛋白质组学研究、分子动力学模拟以及显微镜和光谱技术等手段。本文讨论了多种调节蛋白质外壳形成的方法。

CRediT作者贡献声明

Nalla Usha Kumari：撰写——审稿与编辑；概念构思。 Sri Pada Datta Chigurupati：撰写——初稿。 Naveen Rajana：撰写——审稿与编辑。 Ravindra Vasave：撰写——审稿与编辑。 Sumedh Bahadure：撰写——审稿与编辑。 Neelesh Kumar Mehra：撰写——审稿与编辑；项目监督与管理。

利益冲突声明

作者声明没有财务利益冲突。

致谢

作者感谢印度化学与化肥部下属的海得拉巴国家制药教育与研究学院（NIPER）药学系为本文的撰写提供支持。