靶向整合素/CD44的脂质体能够重塑肺部微环境，从而缓解肺纤维化的急性加重

《Journal of Controlled Release》：Integrin/CD44-targeted liposomes remodel the pulmonary microenvironment to alleviate acute exacerbation of pulmonary fibrosis

本研究针对急性加重性特发性肺纤维化（AE-IPF）开发双靶向脂质体纳米平台ND-RHL，通过单细胞转录组分析发现整合素和CD44在损伤肺细胞中显著高表达，ND-RHL靶向递送尼替丹ib和地塞米松，抑制PI3K-AKT-mTOR、Wnt/β-catenin及NF-κB-PPARγ等信号通路，改善小鼠AE-IPF模型的生存率、减轻炎症和纤维化，具有转化潜力。

　　急性加重型特发性肺纤维化（AE-IPF）是一种具有重大临床挑战的疾病，其高发病率和高死亡率给患者带来了极大的健康威胁。目前，针对AE-IPF的治疗手段仍然有限，且缺乏有效的靶向治疗策略。本文通过深入研究，提出了一种基于纳米技术的新型治疗方案，旨在通过精准的靶向药物递送，提高治疗效果并减少系统性毒性。

### 疾病背景与治疗挑战

特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性、进行性且最终致命的间质性肺疾病，其主要特征是不可逆的肺泡破坏和过量的细胞外基质（ECM）沉积。据研究显示，大约20%的IPF患者每年都会经历一次急性加重（AE-IPF），表现为突发的呼吸困难加重、血氧水平迅速下降以及急性炎症性肺损伤。这种急性加重现象的住院死亡率超过50%，成为影响IPF患者预后和生存率的关键因素之一。

AE-IPF的复杂性在于其病因多样，可能由感染、手术或其他未知因素触发，并且常常伴随患者的基础疾病，导致肺泡损伤叠加在原有的纤维化结构之上。尽管其临床严重性不容忽视，但目前尚无明确的治疗标准。对于稳定期的IPF，治疗方案主要是通过抑制纤维化进程来延缓疾病进展，而AE-IPF的管理则需要同时应对急性炎症和加速的纤维化反应。因此，治疗策略通常依赖于系统性糖皮质激素（如地塞米松）来控制炎症，同时联合抗纤维化药物如尼达尼布（nintedanib）以减缓疾病发展。

然而，这种经验性组合疗法存在显著的局限性。首先，非靶向的全身给药方式需要高剂量才能达到治疗浓度，这不仅增加了系统性毒性的风险，如免疫抑制和胃肠道不适，还难以有效穿透肺部密集的纤维化屏障。其次，这种组合缺乏统一的机制，无法同时有效中和急性炎症风暴和加速的纤维化反应。这些限制促使研究者探索更有效的治疗策略，特别是那些能够实现靶向递送并提高治疗安全性和有效性的方法。

### 纳米技术的应用与前景

随着纳米技术的迅速发展，基于纳米材料的药物递送系统在肺部疾病的治疗中展现出巨大的潜力。与传统药物制剂相比，纳米载体具有更高的药物稳定性、更佳的生物利用度以及更精确的靶向能力，从而在提高治疗效果的同时降低全身毒性。多种纳米平台，如脂质体、聚合物纳米颗粒和DNA纳米结构，已被用于输送抗纤维化或抗炎药物，并在动物实验中显示出改善肺功能的前景。

然而，现有的纳米平台仍然面临一些挑战，特别是在病变部位的靶向性和组合治疗能力方面。因此，研究者们致力于开发更具针对性的纳米药物递送系统，以克服这些障碍。本文提出了一种新型的双靶向脂质体纳米平台（ND-RHL），该平台同时负载了尼达尼布和地塞米松两种药物，并通过整合整合素（integrin）和CD44这两个在AE-IPF肺组织中高度表达的分子标志物，实现了更精准的药物递送。

### 靶向分子的选择与机制

整合素和CD44在肺纤维化的发病机制中扮演着关键角色。整合素是一类细胞表面受体，参与细胞与细胞外基质的相互作用。在AE-IPF中，特定的整合素亚型，如αvβ6和αvβ3，通过激活潜伏的转化生长因子-β（TGF-β）来促进成纤维细胞的活化和胶原沉积。TGF-β是纤维化过程中的核心促纤维化细胞因子，其过度激活会导致肺部组织结构的破坏和纤维化程度的加剧。

另一方面，CD44是一种高度表达于肺泡上皮细胞和免疫细胞表面的粘附分子，其功能涉及炎症反应与细胞-基质相互作用的整合。CD44通过多种信号通路参与组织重塑和纤维化形成，同时与整合素形成协同作用，放大下游促纤维化信号。此外，整合素和CD44之间还存在一种相互调节的循环，使它们的表达水平相互增强，从而构建了一个强大的纤维化信号网络。

鉴于整合素和CD44在纤维化过程中的核心作用，以及它们在AE-IPF肺组织中的高表达，研究者们认为，针对这些分子的靶向策略可能成为治疗AE-IPF的新方向。传统的抗纤维化药物如TGF-β受体抑制剂和血小板衍生生长因子受体（PDGFR）抑制剂，虽然在一定程度上可以延缓纤维化进程，但其疗效有限，且常伴随严重的副作用。因此，开发一种能够同时针对整合素和CD44的纳米药物递送系统，具有重要的临床意义。

### 纳米药物递送系统的构建与验证

本文中，研究团队设计了一种双靶向脂质体纳米平台（ND-RHL），该平台同时负载了尼达尼布和地塞米松两种药物。尼达尼布是一种多靶点抗纤维化药物，能够抑制多种促纤维化信号通路，包括TGF-β、PDGFR和FGFR等。地塞米松则是一种广谱抗炎药物，能够有效抑制炎症反应，减少肺部组织的损伤。通过将这两种药物结合在一个纳米载体中，研究团队期望实现更全面的治疗效果。

为了确保纳米平台的靶向性，研究团队在脂质体表面修饰了两种配体：靶向整合素的环状RGD肽（c(RGDfK)）和靶向CD44的透明质酸（HA）。RGD肽能够与整合素受体结合，而透明质酸则可以与CD44受体相互作用，从而增强纳米平台在肺部病变区域的靶向性和滞留能力。这种双靶向策略不仅提高了药物在肺部的局部浓度，还可能通过协同作用增强治疗效果。

研究团队通过单细胞转录组分析和验证，确认了整合素和CD44在AE-IPF患者肺组织中的显著上调。进一步的细胞谱系分析显示，这两种分子在肺泡上皮细胞和成纤维细胞中高度表达，尤其是在活化的肌成纤维细胞中。基于这些发现，研究团队开发了ND-RHL，并在体外和体内模型中对其性能进行了评估。

在体外实验中，ND-RHL表现出良好的物理化学特性，包括适当的粒径、电荷和稳定性。此外，该纳米平台能够高效地负载两种药物，并在整合素/CD44高表达的细胞中实现选择性积累。在体内实验中，ND-RHL通过气管内给药方式，显示出对肺部病变区域的显著靶向能力，并在小鼠AE-IPF模型中表现出良好的治疗效果。

### 治疗效果与机制分析

在小鼠AE-IPF模型中，ND-RHL的治疗效果得到了充分验证。气管内给药后，ND-RHL显著提高了小鼠的生存率，并有效减轻了肺部炎症和纤维化程度。肺部组织的病理学分析显示，ND-RHL能够维持肺部结构的完整性，减少肺泡破坏和细胞外基质的异常沉积。此外，该纳米平台还表现出较低的系统性毒性，说明其在提高治疗效果的同时，也有效降低了药物对正常组织的损害。

从机制层面来看，ND-RHL通过逆转AE诱导的基因表达模式，抑制了多个关键的信号通路。这些信号通路包括PI3K–AKT–mTOR、Wnt/β-catenin和NF-κB–PPARγ等。PI3K–AKT–mTOR通路在细胞增殖和存活中起重要作用，其过度激活会导致成纤维细胞的异常增殖和胶原沉积。Wnt/β-catenin通路则与组织修复和纤维化形成密切相关，而NF-κB–PPARγ通路则在炎症反应和抗炎作用之间起到调节作用。通过抑制这些通路，ND-RHL能够有效减少炎症反应和纤维化进程，从而改善肺部功能。

此外，ND-RHL还能够调节免疫微环境和细胞外基质微环境的重塑。免疫微环境的改变是AE-IPF的重要特征之一，而细胞外基质的异常沉积则是纤维化的核心表现。ND-RHL通过调节免疫细胞的活性和功能，减少了炎症因子的释放，同时抑制了细胞外基质的过度沉积，从而在多个层面改善了肺部病理状态。

### 临床意义与未来展望

本文的研究成果为AE-IPF的治疗提供了新的思路和方法。ND-RHL作为一种双靶向纳米药物递送系统，不仅能够提高药物在肺部病变区域的局部浓度，还能通过协同作用增强治疗效果。这种策略具有重要的临床意义，因为它有望克服当前治疗方案中的局限性，如高剂量带来的系统性毒性、难以穿透纤维化屏障以及缺乏统一的治疗机制。

从长远来看，ND-RHL的开发为其他纤维化性肺疾病的治疗提供了借鉴。由于整合素和CD44在多种肺部疾病中都表现出高度的表达，因此这种双靶向策略可能适用于其他类型的肺纤维化，如特发性肺动脉高压、慢性阻塞性肺疾病（COPD）等。此外，ND-RHL的结构和功能也为其他纳米药物的开发提供了参考，特别是在如何提高药物靶向性和治疗效果方面。

总之，ND-RHL作为一种基于整合素和CD44双靶向的纳米药物递送系统，不仅在体外和体内实验中表现出良好的治疗效果，还为AE-IPF的治疗提供了新的可能性。未来的研究可以进一步探索ND-RHL在人体中的应用，以及其在不同肺部疾病中的广泛适用性。此外，还可以优化纳米平台的结构和功能，以提高其治疗效果和临床转化潜力。