一种无线磁电驱动策略，通过外壳纳米换能器提升药物从鼻腔到大脑的输送效率

《Journal of Controlled Release》：A wireless magnetoelectric-driven strategy to boost nose-to-brain drug delivery with сore-shell nanotransducers

磁电纳米传输器通过低强度交变磁场刺激轴突运输，实现鼻腔到大脑的靶向药物递送，并验证其在体外、体内实验中的高效性和安全性。

　　本研究旨在探索一种创新的磁电（ME）纳米转换器，用于实现中枢神经系统（CNS）中特定区域的靶向药物递送。通过将ME纳米转换器应用于鼻腔到大脑的轴突运输，研究团队希望解决传统系统给药方式的局限性。系统给药虽然广泛使用，但其效率往往较低，因为药物在全身分布，包括非靶向区域，而非集中于病灶部位。相比之下，利用轴突运输进行药物递送可以实现更高的精准度，从而有效治疗局部病变，如神经性疼痛或病毒感染。轴突运输是神经元内部物质运输的重要机制，能够将药物或治疗物质从鼻腔传输至大脑，而无需通过血脑屏障，这在神经性疾病的治疗中具有巨大潜力。

研究团队开发了一种基于核心-壳结构的ME纳米转换器，该转换器由MnFe?O?（MFO）作为磁性核心，以及Ba?.??Ca?.??Zr?.?Ti?.?O?（BCZT）作为电性壳层构成。这种纳米转换器表现出极高的磁电响应（12.2×10? mV·cm?1·Oe?1），在低强度交变磁场（0–50 Hz，0–30 mT）作用下，能够有效促进鼻腔到大脑的轴突运输。为了验证这一策略的有效性，研究团队在体外、离体和体内三个层面进行了实验。

在体外实验中，研究团队发现MFO@BCZT纳米转换器能够高效激活电压门控钙通道（VGCCs），从而促进神经元内的钙信号传导。这一过程在安全的磁场刺激下进行，表明该纳米转换器具有良好的生物相容性。在离体实验中，研究团队进一步确认了这些纳米转换器能够被细胞有效摄取，并在无线刺激下对小鼠海马片进行调控。这表明ME纳米转换器不仅能够实现靶向递送，还具备无线操控的能力，为未来开发更便捷的治疗方式提供了可能。

在体内实验中，研究团队发现MFO@BCZT纳米转换器能够显著促进鼻腔到大脑的轴突运输，从而提高治疗效果。实验结果显示，这些纳米转换器在低强度磁场作用下，能够有效激活神经元内的钙信号传导，进而促进药物的运输。这种非侵入性的磁电纳米平台，能够实现空间和时间上的精准控制，为靶向治疗中枢神经系统疾病提供了新的思路。

在研究过程中，团队还探讨了ME纳米材料在生物医学应用中的关键特性。这些特性包括低毒性、良好的磁电耦合效率以及生物相容性。纳米材料的毒性主要来源于其与细胞膜的相互作用，包括破坏细胞膜的完整性、改变细胞膜的表面电势，以及引发氧化反应，从而产生自由基。此外，纳米材料中的金属成分在部分溶解后可能释放出金属离子，如Co2?、Gd3?和Ni2?，这些离子能够与细胞内的蛋白质结合，进而影响其功能。因此，ME纳米材料的合成需要避免使用具有显著神经毒性的金属，如钴，并采用不会破坏脂质膜的表面活性剂。

为了提高ME纳米转换器的合成效率，研究团队采用了一种快速的微波辅助水热合成方法，该方法在合成过程中使用了生物相容的柠檬酸（CA）作为表面活性剂。这种方法不仅能够减少合成时间，还能够提高纳米转换器的稳定性，避免其在合成过程中发生聚集。此外，研究团队还发现这些ME纳米转换器在调节癌细胞增殖方面表现出良好的效果，这表明其在多种生物医学应用中具有广泛的前景。

研究团队在实验中还采用了多种分析方法，包括透射电子显微镜（TEM）、能量色散X射线光谱（EDX）和动态光散射（DLS）等，以评估ME纳米转换器的形态、结构、成分和表面电势。TEM结果显示，这些纳米转换器具有准球形的形态，并且磁性核心呈现出典型的尖晶石结构。EDX分析进一步确认了磁性核心中Mn和Fe离子的存在。DLS测量则表明这些纳米转换器的水动力直径约为23±9 nm，显示出良好的分散性。

此外，研究团队还通过T1-和T2*-加权磁共振成像（MRI）技术评估了ME纳米转换器在体内环境中的行为。MRI结果显示，这些纳米转换器在体内能够有效促进神经元的摄取和轴突运输，特别是在钙离子流依赖的机制下。研究团队还发现，这种干预不会影响神经元的原有嗅觉信息处理能力，同时还能增强嗅觉感知，这表明ME纳米转换器不仅能够实现药物的精准递送，还能够改善神经系统的功能。

综上所述，这项研究为靶向治疗中枢神经系统疾病提供了一种全新的策略，即利用磁电纳米转换器实现空间和时间上的精准控制。这种非侵入性的方法不仅能够提高治疗效果，还能够降低所需的药物剂量，从而减少副作用。研究团队通过一系列实验，验证了ME纳米转换器在不同层面的应用潜力，并展示了其在神经性疼痛、病毒感染和神经退行性疾病治疗中的应用前景。此外，研究团队还提出了未来研究的方向，包括进一步优化纳米转换器的合成方法、提高其在体内的稳定性以及探索其在更多神经系统疾病中的应用可能性。这项研究为开发新型的靶向治疗手段提供了重要的理论和技术基础，具有广阔的临床应用前景。