综述：纳米药物在脑疾病治疗中的临床转化：当前面临的挑战与未来发展方向

《Journal of Controlled Release》：Clinical translation of nanomedicines for brain diseases: Current challenges and future directions

纳米医学在脑部疾病治疗中的应用进展及挑战，综述了血脑屏障（BBB）突破策略、纳米药物递送系统优化及临床转化瓶颈，提出功能化纳米材料、多模态递送和生物响应性设计等解决方案。

　　

王国英|王宁阳|夏雪|穆罕默德·伊斯梅尔|史秉阳

麦考瑞大学医学院，人类健康科学系，麦考瑞大学，新南威尔士州悉尼2109，澳大利亚

摘要

自1995年美国食品药品监督管理局（FDA）批准脂质体多柔比星（Doxil?）以来，纳米医学领域经历了显著的发展，彻底改变了药物递送的方式。纳米医学为改善传统治疗药物的药代动力学和药效学提供了创新的方法。特别是，纳米医学能够实现靶向和多功能药物递送，并实现药物在作用部位的受控释放，从而提高治疗效果并减少副作用。迄今为止，已有超过50种纳米药物获得批准用于治疗各种疾病，另有100多种药物正在临床试验中。然而，尽管取得了这些重大进展，纳米医学在治疗脑部疾病方面的应用仍然有限。血脑屏障（BBB）的阻碍以及中枢神经系统（CNS）的复杂性严重限制了脑靶向纳米疗法的发展。在这篇综述中，我们将总结在开发用于脑部疾病的纳米药物时遇到的挑战，并探讨克服这些障碍的潜在策略，以期加速其临床应用。

引言

脑部疾病，包括偏头痛、痴呆症、中风、帕金森病（PD）、脑肿瘤、癫痫和多发性硬化症（MS），对人类健康和整体福祉产生了重大影响[[1], [2], [3]]。根据全球疾病、伤害和风险因素研究（GBD）的报告，神经系统疾病已成为全球死亡和残疾的主要原因[[1]]。尽管医学技术迅速发展，但脑部疾病的治疗方法仍未能达到临床预期[[4], [5], [6]]。其中一个主要原因是血脑屏障的存在，它阻挡了90%以上的小分子药物以及几乎所有大分子生物大分子[[7]]。其次，中枢神经系统的复杂性以及许多神经系统疾病的未知根本原因使得治疗变得更加困难[[8], [9], [10]]。研究人员正在努力揭示这些谜团，并同时探索新技术以提高现有治疗方法的效果。在众多创新方法中，纳米医学近年来取得了快速进展。对于脑部疾病，纳米医学不仅有助于改善现有药物的药代动力学和药效学，还为克服生物屏障（尤其是血脑屏障）提供了新的解决方案[[11,12]]。对纳米材料的功能修饰可以大大提高药物靶向的精确度，使其能够递送到特定类型的细胞甚至不同的亚细胞器，从而显著提高治疗效果[[13,14]]。此外，某些纳米结构还具有内在的生物活性，为无药物的治疗干预开辟了新的途径[[15,16]]。纳米颗粒还通过表面抗原修饰或核酸递送在下一代疫苗开发方面具有潜力[[17]]。

迄今为止，已有超过100种纳米药物获得临床试验的批准。不幸的是，只有一种纳米药物NanoTherm?获得了欧洲药品管理局（EMA）的批准，用于治疗脑肿瘤，包括胶质母细胞瘤[[18]]。此外，针对脑相关疾病的临床试验数量仍然有限[[19,20]]。本综述旨在批判性地评估脑靶向纳米医学发展的现状和关键挑战，并评估旨在克服这些障碍的递送策略，为下一代纳米疗法的设计提供指导，最终促进纳米医学在神经系统疾病治疗中的临床应用。

纳米医学在脑健康中的临床应用关键方面

纳米医学在神经学领域的临床应用，特别是针对脑相关疾病的应用，代表了生物医学科学中的一个新兴且具有变革性的前沿[[19,21,22]]。纳米医学是一个跨学科领域，它将纳米技术与治疗剂和诊断工具结合起来，工程化纳米级材料、设备和递送系统，具有广泛的医疗应用。在神经系统疾病的背景下，纳米医学提供了新的策略

脑靶向纳米药物的临床开发

在过去30年里，全球多个监管机构（如FDA和欧洲药品管理局（EMA）已经批准了50多种纳米药物。目前，还有100多种纳米药物正在进行临床试验（clinicaltrials.com）。纳米医学在临床环境中的应用显示出了巨大潜力，显著改善了许多复杂疾病的诊断、治疗和监测，包括癌症、神经退行性疾病和缺铁性贫血

将纳米药物递送到大脑的方法

为了成功将纳米药物递送到大脑，纳米制剂必须克服血脑屏障，要么通过特定的机制直接穿透它，要么完全绕过它[[7,12,28,76]]。本节探讨了常用的纳米药物递送到大脑的临床方法，为未来的纳米设计提供参考。通常用于将纳米药物引入大脑的方法如图4所示。

开发脑靶向纳米药物的挑战

虽然已经开发出多种策略来促进纳米药物穿过血脑屏障，但脑靶向纳米药物的开发和生产仍受到许多挑战的制约，这些挑战包括技术和市场因素[[5]]。脑靶向纳米药物的临床转化通常涉及比传统药物制剂更漫长和复杂的监管流程。

加速脑部疾病纳米药物转化发展的策略

纳米药物在安全性和有效性方面都显示出改进的治疗效果。然而，它们的临床结果仅比标准治疗方法略好[[5]]。尽管在I期研究中成功率超过90%，但在后期阶段，当前纳米制剂的成功率显著下降，从II期的48%降至III期的14%[[38]]。这种失败突显了将纳米药物从实验室研究转化为临床应用所面临的挑战

结论与展望

纳米药物在脑部疾病中的临床应用具有巨大潜力，但仍面临诸多挑战[[5,23]]。虽然在设计能够穿过血脑屏障的纳米颗粒方面取得了显著进展，但在患者身上实现有效、靶向和持续的治疗效果仍然是一项艰巨的任务。挑战包括对纳米颗粒与血脑屏障相互作用的理解有限、药物递送效率不足、潜在的毒性和免疫反应以及变异性等问题

作者贡献声明

王国英：撰写——审稿与编辑、撰写——初稿、软件使用、资源获取、项目管理、方法学研究、资金筹集、概念构思。王宁阳：软件使用、资源获取、方法学研究。夏雪：撰写——审稿与编辑。穆罕默德·伊斯梅尔：撰写——审稿与编辑、资源获取、概念构思。史秉阳：撰写——审稿与编辑、监督、资源获取、项目管理、方法学研究、概念构思。

致谢

本工作得到了新南威尔士州癌症研究所（CINSW）的资助（2022/ECF1449）。图1、图2、图3、图4、图5和图10是在Biorender.com中使用许可证创建的。