妊娠期间的CFTR基因与不良药物反应：基于VigiBase的药物警戒不平衡性分析

《Journal of Cystic Fibrosis》：CFTR during pregnancy and adverse drug reactions: A pharmacovigilance disproportionality analysis in VigiBase

自发流产和子痫前期在CFTR调节剂使用报告中存在信号失衡，但未发现与早产或先天性心脏缺陷的关联，支持其在妊娠中的安全性。

　　CFTR（囊性纤维化跨膜传导调节因子）调节剂是近年来治疗囊性纤维化（CF）的重要进展。这些药物通过改善CFTR蛋白的生产、细胞内处理或功能，显著提升了CF患者的临床预后和寿命。随着CFTR调节剂的广泛应用，其在孕期的安全性问题也逐渐受到关注。尽管已有部分研究探讨了这些药物在妊娠期间的潜在影响，但目前的证据仍然有限，尤其是在妊娠相关不良药物反应（ADRs）方面的具体数据较少。因此，一项针对VigiBase数据库的药物流行病学分析，旨在评估CFTR调节剂与妊娠相关ADRs之间的信号不均衡性（SDRs），从而为临床实践提供更全面的安全信息。

在分析中，研究人员收集了截至2024年12月15日的VigiBase数据库中的280例与CFTR调节剂相关的妊娠期个体病例安全报告（ICSRs）。这些报告涵盖了多种不良反应，包括自然流产、妊娠并发症、先天性异常等。其中，自然流产和子痫前期被识别为两个显著的SDRs，而早产和先天性心脏缺陷则未表现出统计学上的信号不均衡。这一发现与近期的观察性研究和动物实验数据一致，表明CFTR调节剂在动物实验中未显示出致畸作用，而在人类中也未发现明确的致畸模式。

### 研究背景与意义

CFTR调节剂的引入改变了CF的治疗格局，使许多患者能够获得更有效的疾病管理。然而，由于CF的发病率较低，且CFTR调节剂在临床应用中相对较新，关于其在孕期使用的安全性数据仍然有限。在过去的几年中，已有少量研究探讨了CFTR调节剂对妊娠的影响，但这些研究样本量较小，结果也存在一定的不确定性。因此，有必要通过大规模的药物流行病学分析，进一步评估这些药物在妊娠期间的安全性。

此外，CFTR调节剂属于小分子药物，其分子量范围为392-597 g/mol，能够轻松通过胎盘屏障。这意味着这些药物可能在胎儿体内达到与母亲相似甚至更高的浓度。尽管如此，目前的研究并未发现CFTR调节剂对胎儿产生明显的致畸作用，反而在某些情况下显示出积极的临床效果。例如，一些研究发现，使用CFTR调节剂的孕妇在孕期肺功能改善方面优于未使用药物的孕妇，并且新生儿出现小胎龄的比例较低。这些结果表明，CFTR调节剂可能有助于改善CF患者在孕期的健康状况，并减少与疾病相关的不良妊娠结局。

### 研究方法与数据来源

本研究采用药物流行病学方法，利用VigiBase数据库进行信号不均衡性分析。VigiBase是由世界卫生组织（WHO）维护的全球药物不良反应监测数据库，涵盖了来自180多个国家的个体病例安全报告。这些报告可以由医疗专业人员、患者或药品制造商提交，并经过国家监管机构的评估后汇总至VigiBase。每份报告都包含患者的基本信息、药物使用情况以及不良反应的描述。

为了确保数据的准确性和代表性，研究团队首先对VigiBase中的ICSRs进行了筛选。他们排除了年龄超过50岁的患者报告，并仅考虑那些在妊娠期间使用CFTR调节剂的案例。最终，研究人员确定了280份符合标准的ICSRs，其中包括与CFTR调节剂相关的不良反应。为了进一步分析这些不良反应是否与CFTR调节剂存在统计学上的关联，研究团队采用了信号不均衡性分析方法，计算了报告比值比（ROR）及其95%置信区间（CI）。

在信号不均衡性分析中，研究人员将CFTR调节剂相关的ICSRs与VigiBase中所有其他药物的报告进行比较。结果显示，自然流产和子痫前期在CFTR调节剂组中的报告频率显著高于其他药物组，而早产和先天性心脏缺陷则未表现出类似的信号不均衡。这一发现提示，尽管CFTR调节剂可能与某些妊娠不良结局相关，但这些关联并不具有统计学上的显著性，且需要进一步的临床研究来验证。

### 研究结果与临床意义

在280份ICSRs中，研究人员识别了多种与CFTR调节剂相关的不良反应。其中，自然流产和子痫前期的报告频率最高，分别达到22.3%和8.8%。值得注意的是，自然流产的报告比值比（ROR）为2.43（95% CI 1.99–2.97），而子痫前期的ROR为4.29（95% CI 2.66–6.92）。这些结果表明，尽管自然流产和子痫前期在CFTR调节剂组中出现的频率较高，但其与药物之间的因果关系仍需谨慎对待。

相比之下，早产和先天性心脏缺陷的报告频率较低，且未表现出统计学上的信号不均衡。早产的ROR为0.87（95% CI 0.65–1.21），先天性心脏缺陷的ROR为1.30（95% CI 0.79–2.16）。这些结果提示，CFTR调节剂可能不会显著增加早产或先天性心脏缺陷的风险，但仍需进一步的研究来确认。

此外，研究团队还对敏感性分析进行了探讨，以排除其他药物共同使用对结果的影响。在仅包含CFTR调节剂的ICSRs中，自然流产和子痫前期的ROR分别为2.44（95% CI 1.88–3.17）和2.99（95% CI 1.42–6.28），进一步支持了这些不良反应与CFTR调节剂之间的潜在关联。然而，由于这些结果基于自发报告系统，可能存在报告偏差，因此需要更多的临床数据来验证。

### 临床实践与未来研究方向

尽管本研究未发现CFTR调节剂与早产或先天性心脏缺陷之间的显著关联，但自然流产和子痫前期的信号不均衡仍需进一步研究。这些不良反应可能与CFTR调节剂的使用有关，但也可能是由于CF患者本身在孕期的高风险特征，如呼吸功能受损、CF相关糖尿病和胰腺功能不全等。因此，在解读这些结果时，必须考虑到患者的疾病背景和治疗情况。

在临床实践中，CFTR调节剂的使用应根据个体风险和获益进行权衡。对于大多数CF患者，继续使用这些药物在孕期是合理的，因为它们能够改善肺功能和整体健康状况。然而，对于某些特定情况，如自然流产或子痫前期的高风险患者，可能需要更加谨慎地评估药物的安全性。

此外，研究团队建议对CFTR调节剂暴露的胎儿进行长期随访，特别是在出生后进行眼科检查，以监测可能的远期影响。目前已有少量报告指出，某些CFTR调节剂可能与婴儿的先天性白内障有关，因此需要进一步的研究来确认这一潜在风险。

### 研究的局限性与未来展望

尽管本研究具有重要的临床意义，但也存在一些局限性。首先，VigiBase数据库依赖于自发报告，因此可能存在报告偏差，特别是在新药物的使用初期。其次，数据质量参差不齐，许多报告缺少关键信息，如疾病严重程度、营养状况和妊娠结局的时间点。这些信息的缺失可能会影响对药物安全性的准确评估。

为了克服这些局限性，研究团队建议通过前瞻性妊娠登记和控制性流行病学研究来进一步评估CFTR调节剂的安全性。这些研究可以提供更全面的数据，帮助研究人员更好地理解药物对妊娠的影响，并为临床决策提供更可靠的依据。

### 总结

本研究通过分析VigiBase数据库中的280份与CFTR调节剂相关的妊娠期ICSRs，揭示了自然流产和子痫前期可能与药物使用存在潜在关联，而早产和先天性心脏缺陷则未表现出明显的信号不均衡。尽管这些结果为CFTR调节剂在孕期的安全性提供了重要的参考，但它们仍然需要更多的临床数据来验证。因此，未来的研究应重点关注这些药物对妊娠的具体影响，并通过前瞻性登记和控制性研究进一步评估其安全性。这将有助于为CF患者在孕期的治疗决策提供更科学的依据，并确保药物的安全使用。