辅助性的节律性替加氟-尿嘧啶治疗与口腔鳞状细胞癌患者的较差预后及不利的组织病理学进展相关

《Journal of Dental Sciences》：Adjuvant metronomic tegafur-uracil is associated with poorer outcomes and unfavorable histopathologic progression in oral squamous cell carcinomas

口腔鳞状细胞癌术后辅助tegafur-uracil化疗未改善无进展生存期，反而与早期患者生存期更差、复发率及第二原发癌风险增加相关，提示需重新评估其临床应用。

　　近年来，口腔鳞状细胞癌（Oral Squamous Cell Carcinoma, OSCC）作为一种常见的头颈恶性肿瘤，给全球范围内的临床治疗带来了巨大挑战。尽管在治疗手段和技术上取得了显著进展，但其5年生存率仍长期维持在约50%左右，这表明现有治疗方法在某些情况下仍存在局限性。在这一背景下，Tegafur-uracil（UFUR）作为一种常用的维持性辅助化疗方案，被广泛应用于东亚洲地区的OSCC患者，尤其是在老年或身体状况较差的患者中。然而，关于其长期疗效的研究仍显不足，因此有必要通过大规模、多阶段的临床数据进行系统分析，以评估其在OSCC治疗中的实际效果。

本研究通过回顾性分析一项涵盖30年时间跨度、总计2048例患者的OSCC病例，探讨了辅助性UFUR对患者生存率及病理演变的影响。研究对象均来自台湾的国立阳明交通大学牙科医学院附属医院，所有患者均接受了根治性手术治疗，部分患者还接受了术后放疗或同步放化疗（Chemoradiotherapy, CCRT）。在这些患者中，有878例接受了为期至少12个月的辅助性UFUR治疗。研究通过Kaplan-Meier生存分析和Cox比例风险模型，对疾病无进展生存期（Disease-Free Survival, DFS）及相关临床病理特征进行了评估。研究结果显示，尽管UFUR在某些情况下被用作维持治疗，但其在OSCC患者中的整体疗效并不理想。

首先，研究发现，辅助性UFUR并未改善OSCC患者的DFS，反而在早期阶段与显著较差的DFS相关。具体而言，在I、II、III期患者中，UFUR的危险比（Hazard Ratio, HR）分别为1.523、1.616和1.441（所有P值均小于0.01），表明接受UFUR治疗的患者在DFS方面存在更高的风险。这一结果与之前的部分研究结论相悖，因为某些文献曾报告UFUR在晚期或高危OSCC患者中具有一定的生存优势。然而，本研究中的发现表明，UFUR可能并不适用于所有OSCC患者，尤其是在早期阶段。

此外，研究还发现，接受UFUR治疗的患者复发率更高，第二原发癌的发生时间更早，并且在某些情况下更容易出现纺锤体细胞转化，尤其是在分化程度较低的OSCC中。这种转化通常被视为肿瘤恶性程度上升的标志，可能意味着肿瘤在长期的低剂量药物作用下发生了基因组不稳定性或选择性压力，导致更具侵袭性的肿瘤亚克隆的出现。这一现象与某些其他癌症中的观察结果相似，例如长期低剂量使用某些药物可能增加继发性白血病或基因突变的风险。

值得注意的是，本研究中UFUR的使用并不具有明确的阶段偏好。尽管在某些临床阶段，如IV期，UFUR的使用比例较低，但在I期、II期和III期中，其使用比例与未使用UFUR的患者之间并无显著差异。然而，肿瘤分化程度却与UFUR的使用存在显著关联。分化程度较差的患者更有可能接受UFUR治疗，这可能是因为临床医生认为这些患者具有更高的复发风险或转移倾向。然而，研究结果表明，即使是在接受单纯手术治疗的早期患者中，UFUR的使用仍然与较差的DFS相关，提示其可能并非一种安全有效的辅助治疗手段。

在分析不同治疗模式对DFS的影响时，研究发现，对于未接受UFUR治疗的患者，单纯手术治疗的DFS优于手术联合放疗或同步放化疗。然而，对于接受UFUR治疗的患者，无论其接受哪种治疗模式，DFS均未显著改善。这一结果表明，UFUR可能并不能有效增强现有治疗方案的效果，反而可能带来额外的不良影响。同时，研究还发现，接受UFUR治疗的患者在早期阶段更容易出现第二原发癌，这可能是由于药物对正常组织的持续作用，增加了癌变的风险。

为了进一步探讨这些不良影响的潜在机制，研究还分析了术后病理特征，如切缘状态、神经侵犯（Perineural Invasion, PNI）和淋巴管血管侵犯（Lymphovascular Invasion, LVI）。结果显示，接受UFUR治疗的早期患者在术后更常出现不良病理特征，尤其是当其接受了同步放化疗时。这提示UFUR可能在某些情况下加剧了肿瘤的侵袭性，导致更差的预后。而分化程度较低的肿瘤患者在接受UFUR治疗后，纺锤体细胞转化的发生率更高，这可能与药物对基因组的长期影响有关。

尽管本研究具有较大的样本量和较长的随访时间，但其局限性也值得重视。由于研究采用回顾性设计，可能受到治疗方案变化、放疗协议更新以及分期标准演变等因素的影响，这些因素可能在一定程度上稀释了治疗效果的评估。此外，由于数据来源的限制，研究未能获得关于UFUR依从性、毒副作用以及肿瘤分子特征的详细信息，这些信息对于全面评估UFUR的疗效和安全性至关重要。

综上所述，本研究的结果表明，辅助性UFUR在OSCC治疗中未能带来明显的生存优势，反而可能在某些情况下导致不良后果。尤其是在早期阶段，其使用与较差的DFS和更高的复发风险相关。此外，UFUR可能增加第二原发癌的发生率，并促进纺锤体细胞转化，特别是在分化程度较低的肿瘤中。因此，未来在临床实践中，应更加谨慎地选择接受UFUR治疗的患者，并考虑个体化的风险评估和分子水平的指导策略。此外，进一步的前瞻性研究应关注UFUR对肿瘤分子特征的影响，以明确哪些患者群体可能真正受益于这种治疗方式，从而为OSCC的精准治疗提供更有力的依据。