鹿龙大补汤通过ESR1/PI3K/AKT和EGFR/FAK/SRC信号通路减轻线粒体损伤，并维持鼻黏膜屏障的完整性

《Journal of Ethnopharmacology》：Lurongdabu Decoction alleviates mitochondrial damage and preserves nasal mucosal barrier integrity via the ESR1/PI3K/AKT and EGFR/FAK/SRC signaling pathways

过敏性鼻炎小鼠模型中LRDBD通过调节ESR1/PI3K/AKT和EGFR/FAK/SRC双通路减轻炎症、抑制凋亡、改善线粒体功能及鼻黏膜屏障完整性。

　　过敏性鼻炎（Allergic Rhinitis, AR）是一种常见的非传染性呼吸道疾病，主要特征为鼻黏膜的慢性炎症。随着环境变化和生活方式的转变，AR的全球发病率正持续上升，估计在25%至30%之间。尽管该病不会直接危及生命，但会显著影响患者的生活质量，表现为打喷嚏、流涕、鼻塞和嗅觉减退等症状。AR的发生机制复杂，涉及多种免疫反应和细胞信号通路，包括免疫球蛋白E（IgE）介导的过敏反应、炎症细胞的浸润以及细胞因子的释放等。这些因素共同作用，导致鼻黏膜屏障功能受损，进而引发炎症反应和氧化应激。

在传统医学中，人们发现一些中药复方能够有效缓解AR症状。其中，鲁荣大补汤（Lurongdabu Decoction, LRDBD）源自经典的韩医文献《东医寿世保元》，由八味中药材组成。该方剂被认为具有滋阴润肺、补益精气、增强肺脾功能、通利鼻窍等作用。现代药理学研究表明，LRDBD具有抗炎、抗过敏和增强免疫力的特性，但其具体作用机制尚不明确。因此，有必要进一步探讨LRDBD在治疗AR中的潜在作用路径，特别是其对线粒体损伤的修复能力以及对鼻黏膜屏障的保护作用。

线粒体作为细胞内的能量工厂，不仅参与细胞代谢，还在维持细胞稳态和调控炎症反应中发挥关键作用。线粒体损伤会导致活性氧（Reactive Oxygen Species, ROS）的异常积累，从而加剧氧化应激，进一步引发细胞凋亡和炎症反应。在AR的病理过程中，线粒体功能障碍被认为是导致鼻黏膜屏障受损的重要因素之一。研究表明，受损的线粒体释放某些成分，这些成分可以与模式识别受体（Pattern Recognition Receptors, PRRs）相互作用，激活免疫反应，从而加重炎症和氧化应激的恶性循环。

此外，细胞因子如白细胞介素-4（IL-4）、白细胞介素-5（IL-5）和白细胞介素-13（IL-13）在Th2细胞介导的晚期过敏反应中起着关键作用。这些细胞因子不仅促进炎症细胞的招募，还影响免疫反应的类型和强度。同时，雌激素受体α（ESR1）和表皮生长因子受体（EGFR）等信号通路也被认为与AR的发生和进展密切相关。ESR1在调控炎症反应和线粒体功能方面具有重要作用，而EGFR则在维持上皮屏障完整性中发挥关键作用。因此，探索LRDBD是否通过调节这些信号通路来改善线粒体功能和鼻黏膜屏障功能，具有重要的理论和应用价值。

本研究采用网络药理学方法，结合实验验证，系统分析了LRDBD在治疗AR中的作用机制。首先，通过TCMSP、TCM@TAIWAN和HERB数据库，收集了LRDBD中八味药材的活性成分。随后，利用GeneCards、OMIM和Therapeutic Target Database（TTD）等数据库，识别了与AR相关的疾病靶点。通过交叉分析，确定了LRDBD中可能与AR发生机制相关的化合物靶点。结果表明，LRDBD主要通过调节ESR1/PI3K/AKT和EGFR/FAK/SRC信号通路发挥作用。

为了验证这些信号通路的调控作用，研究团队进行了多种实验，包括体外研究和体内实验。在体外实验中，使用了人鼻黏膜上皮细胞（Human Nasal Epithelial Cells, HNEPCs）作为模型，评估LRDBD对线粒体功能和细胞凋亡的影响。在体内实验中，构建了AR小鼠模型，观察LRDBD对小鼠鼻黏膜炎症和屏障功能的改善作用。实验结果显示，LRDBD能够显著降低AR小鼠的炎症反应，减少HDM（屋尘螨）诱导的ROS生成，抑制细胞凋亡，并改善线粒体膜电位，从而保护线粒体功能和鼻黏膜屏障。

此外，研究还探讨了LRDBD对上皮屏障功能的影响。上皮屏障在维持免疫稳态和防止病原体侵入方面具有重要作用，而其破坏是AR发生的重要机制之一。EGFR通过激活下游信号通路，如FAK/SRC，促进上皮屏障的修复和维持。因此，研究团队进一步分析了LRDBD是否通过调节EGFR/FAK/SRC信号通路来改善鼻黏膜屏障功能。实验结果表明，LRDBD确实能够增强EGFR信号通路的活性，从而促进上皮屏障的完整性。

本研究的独特之处在于，它首次将线粒体健康、上皮屏障保护以及双重信号通路调控整合到一个统一的分析框架中。这种多维度的分析方法不仅有助于全面理解LRDBD的作用机制，还为开发新的治疗策略提供了理论依据。通过揭示LRDBD的多靶点、多通路作用机制，研究团队希望为AR的治疗提供新的思路，促进传统医学与现代医学的结合。

在实验方法上，研究团队采用了多种先进的技术手段，包括Western Blotting、免疫荧光、分子动力学（Molecular Dynamics, MD）模拟和分子对接。这些技术不仅能够验证LRDBD对特定靶点和信号通路的调控作用，还能提供分子层面的机制解释。此外，研究还利用了Cytoscape、R等软件工具进行数据可视化和分析，确保研究结果的准确性和可靠性。

在数据来源方面，研究团队综合了多个数据库和文献资源，包括TCMSP、TCM@TAIWAN、HERB、PubChem、SwissTargetPrediction、GeneCards、OMIM、Therapeutic Target Database和STRING等。这些数据库提供了丰富的药物成分和疾病靶点信息，为网络药理学分析奠定了基础。通过整合这些数据，研究团队能够更全面地分析LRDBD的作用机制，并验证其对线粒体功能和鼻黏膜屏障的保护作用。

本研究的结果表明，LRDBD在治疗AR中具有显著的疗效，其作用机制涉及多个信号通路的调控。通过调节ESR1/PI3K/AKT和EGFR/FAK/SRC信号通路，LRDBD能够改善线粒体功能，减少ROS生成，抑制细胞凋亡，并增强鼻黏膜屏障的完整性。这些发现不仅为AR的治疗提供了新的视角，也为开发多通路协同的治疗策略提供了理论依据。同时，本研究还强调了传统医学在现代医学中的重要地位，展示了中药复方在治疗复杂疾病中的潜力。

研究团队认为，未来的研究应进一步探讨LRDBD在不同病理条件下的作用机制，特别是其对其他呼吸道疾病的影响。此外，还需要对LRDBD的长期安全性和有效性进行评估，以确保其在临床中的应用价值。同时，研究团队建议，将网络药理学方法与其他实验手段相结合，以更全面地揭示中药复方的作用机制，推动传统医学的现代化发展。

综上所述，本研究通过系统分析，揭示了LRDBD在治疗过敏性鼻炎中的潜在作用机制。通过调节ESR1/PI3K/AKT和EGFR/FAK/SRC信号通路，LRDBD能够改善线粒体功能，减少ROS生成，抑制细胞凋亡，并增强鼻黏膜屏障的完整性。这些发现不仅为AR的治疗提供了新的思路，也为开发多通路协同的治疗策略提供了理论依据。同时，本研究还展示了传统医学在现代医学中的重要地位，为中药复方的进一步研究和应用奠定了基础。