综述：单基因女性不孕症的研究进展

《Journal of Genetics and Genomics》：Advances in monogenic female infertility

人类生殖需要成熟卵子与精子结合形成优质胚胎，卵子发生、卵泡生成及内分泌系统功能对女性生育至关重要。遗传变异影响这些过程导致不孕，已知致病基因可解释13.2%卵子/胚胎缺陷和18.7%早发性卵巢功能不全。本文系统综述女性生殖关键环节的遗传机制，包括性腺分化（SOX17-PRDM1通路）、原始卵泡形成（PGCs迁移增殖）、GnRH调控（CHH综合征）、卵巢抵抗（ROSS）、减数分裂停滞（DSB修复基因REC114等）、卵母细胞形态异常（ZP蛋白异常）及mRNA稳态调控（TBPL2突变）等，强调单基因孟德尔遗传模式在女性不孕中的核心作用，同时指出当前遗传研究在病因覆盖率、表观遗传互作及临床转化应用中的局限性。

　　女性生殖是一个复杂而精密的生物学过程，涉及多个关键阶段和机制。从卵泡的形成到卵子的成熟，再到受精和胚胎发育，每一步都受到遗传、内分泌和环境因素的共同影响。随着科学技术的发展，尤其是基因组测序和分子遗传学的进步，越来越多的基因被发现与女性不孕症相关。这些基因不仅影响生殖系统的正常运作，还可能在某些情况下导致遗传性生殖障碍，从而引发不孕问题。本文旨在系统回顾女性生殖过程中涉及的关键事件，重点分析具有孟德尔遗传模式的单基因变异如何导致女性不孕，同时探讨当前在研究这些遗传因素方面所面临的挑战和局限。

首先，卵泡的发育和性腺分化是女性生殖的基础。在胚胎发育的第3周，性腺开始分化，这一过程决定了胚胎将向男性或女性方向发展。在这一阶段，未分化的性腺被称为生殖嵴，它们具有双重潜力，能够发育为睾丸或卵巢。尽管在形态上，男性和女性的生殖嵴在早期阶段是相似的，但它们在染色体组成上的差异决定了最终的性别分化。性腺分化是生殖系统组织的第一步，其正确进行对于后续的生殖功能至关重要。如果这一过程受到干扰，可能导致性腺发育异常，进而影响女性的生育能力。

接下来，卵子的发育和形成是女性生殖过程中的另一关键环节。卵子来源于原始生殖细胞（PGCs），这些细胞在胚胎发育的第6周就已经定居在生殖嵴中。PGCs在进入卵巢后，停止有丝分裂，进入减数分裂的前期，从而成为卵子。PGCs的发育包括三个阶段：指定、迁移和增殖。在怀孕的第2至3周，PGCs从体细胞谱系中指定出来；在第3至4周，PGCs开始迁移；之后，它们继续增殖并进入减数分裂阶段。PGCs的指定过程需要基因表达的显著变化，这一变化受到SOX17–PRDM1通路的调控。SOX17是SRY相关高迁移率族（SOX）转录因子家族的一员，其在PGCs的指定中发挥着重要作用。PRDM1则是一个调控基因表达的关键蛋白，它在PGCs的分化和发育过程中也起到重要作用。

在减数分裂的前期，卵子经历了一系列复杂的事件，包括同源染色体的配对、重组和交换。这一过程对于维持卵子的遗传稳定性至关重要。在减数分裂的前期，同源染色体的配对开始，随后进入偶线期、粗线期、双线期和终变期。在这一过程中，同源染色体之间的重组是关键事件之一，它包括单链断裂（DSB）的形成、DNA末端切除、链侵入和同源重组（HR）。HR的异常可能导致卵子的遗传不稳定，从而影响其正常发育和功能。近年来，研究发现多个参与HR的基因突变与女性不孕症有关，这些基因的异常可能导致卵子在减数分裂过程中出现停滞或缺陷。

此外，卵子的成熟过程也受到多种因素的影响。在青春期，原始卵泡开始生长，这一过程由下丘脑–垂体–性腺（HPG）轴调控。HPG轴在儿童期处于相对静止状态，而其重新激活对于青春期的启动和生育能力的获得至关重要。如果HPG轴的功能受到干扰，可能导致性腺发育迟缓或功能障碍，从而引发不孕问题。GnRH（促性腺激素释放激素）是HPG轴中的关键激素，其分泌不足会导致先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）。CHH是一种罕见的内分泌疾病，其临床特征包括青春期延迟或缺失以及不孕。约90%的CHH患者由于性腺功能受损，会出现原发性闭经。近年来，针对CHH的遗传研究揭示了多个基因突变与该疾病相关，这些突变主要影响GnRH的合成和分泌。

在某些情况下，卵泡的发育可能受到阻滞，这被称为卵泡发育障碍。卵泡发育障碍通常表现为卵泡无法正常发育，从而影响卵子的成熟和排卵。卵泡发育障碍可以是由于基因突变、内分泌失调或其他因素引起的。在卵泡发育过程中，卵泡细胞的增殖和分化受到多种基因的调控，这些基因的异常可能导致卵泡无法正常发育，从而影响女性的生育能力。近年来，研究发现多个基因突变与卵泡发育障碍相关，这些基因主要参与卵泡的分化和发育过程。

另外，卵泡的发育还受到激素水平的影响。卵泡发育过程中，卵泡刺激素（FSH）和黄体生成素（LH）的分泌对于卵泡的正常发育至关重要。如果这些激素的分泌受到干扰，可能导致卵泡无法正常发育，从而影响卵子的成熟和排卵。近年来，研究发现多个基因突变与这些激素的分泌异常相关，这些基因主要参与内分泌系统的调控。

在卵子成熟过程中，除了激素的影响，还涉及到卵子的形态和结构变化。卵子的形态变化包括细胞质的成熟和细胞核的成熟。细胞质的成熟涉及多种蛋白质和RNA的合成，这些分子在卵子的发育过程中起到重要作用。细胞核的成熟则涉及染色体的分离和重组。这些过程的异常可能导致卵子无法正常成熟，从而影响其受精能力和胚胎发育。近年来，研究发现多个基因突变与卵子成熟障碍相关，这些基因主要参与细胞核的成熟和细胞质的成熟过程。

卵子的形态和结构变化还受到Zona Pellucida（ZP）的影响。ZP是一层包围卵子和早期胚胎的糖蛋白性细胞外基质，它在生殖过程中发挥着多种功能，包括卵泡细胞与卵子之间的通信、卵子的排卵和受精。ZP主要由四个蛋白组成，即ZP1至ZP4。在临床中，卵子形态异常与ZP异常常被发现与较差的生殖结局相关。这些形态异常可能影响卵子的受精能力和胚胎的发育潜力。近年来，研究发现多个基因突变与ZP异常相关，这些基因主要参与ZP的形成和维持。

在某些情况下，卵子的发育和成熟可能受到基因突变的影响，这些突变可能导致卵子在减数分裂过程中出现停滞或缺陷。例如，研究发现某些基因突变可能导致卵子在减数分裂的前期无法正常进行重组，从而影响其遗传稳定性。这些基因的异常可能导致卵子在减数分裂过程中出现缺陷，从而影响其受精能力和胚胎发育。近年来，研究发现多个基因突变与这些缺陷相关，这些基因主要参与减数分裂的重组和交换过程。

卵子的成熟过程还涉及到mRNA的动态变化。mRNA的动态变化对于卵子的成熟至关重要，因为mRNA的合成和降解直接影响卵子的基因表达。在卵泡发育过程中，mRNA的合成主要发生在卵泡的形成阶段，而卵子的成熟则涉及mRNA的动态变化。卵子特异性转录因子TATA-box binding protein like 2（TBPL2）在调控卵子成熟过程中发挥着重要作用。TBPL2通过结合卵子基因的启动子区域，调节这些基因的表达。近年来，研究发现TBPL2的突变可能导致卵子在减数分裂过程中出现停滞，从而影响其受精能力和胚胎发育。

综上所述，女性生殖过程中的多个关键阶段和机制都受到遗传因素的影响。这些遗传因素包括性腺分化、卵泡发育、卵子成熟以及相关的激素分泌和mRNA动态变化。近年来，随着基因组测序和分子遗传学技术的进步，越来越多的基因被发现与女性不孕症相关。这些基因的异常可能导致性腺发育障碍、卵泡发育障碍、卵子成熟障碍以及相关的内分泌和生殖功能障碍。然而，目前发现的遗传因素只能解释女性不孕症的一部分病例，许多情况下仍需要进一步研究。未来的研究应重点关注这些基因的相互作用以及它们在不同生殖阶段中的具体作用，从而为女性不孕症的诊断和治疗提供更全面的遗传学依据。