《The Journal of Heart and Lung Transplantation》：Evaluating oral selexipag in PAH: Insights on survival, safety and dosing patterns from the complete observation period of GRIPHON and its open-label extension
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肺动脉高压（PAH）患者使用口服前列腺素受体激动剂selexipag显著降低发病/死亡率风险，GRIPHON试验及开放标签扩展期（OLE）提供最长随访数据，显示5年生存率74%-79%，长期安全性良好。
Vallerie V. McLaughlin|Luke Howard|Jean Elwing|Catarina C. Fernandes|Sean Gaine|Nazzareno Galiè|Ronald J. Oudiz|Mylène Stefani|Simone Stickel|Paul Strachan|Yuichi Tamura|Nick H. Kim
美国密歇根大学安阿伯分校内科心血管医学系
摘要
背景
Selexipag是一种口服前列腺素受体激动剂，在GRIPHON研究中，与安慰剂相比显著降低了肺动脉高压（PAH）患者的发病率/死亡率风险。在实际临床实践中，PAH患者的5年生存率约为57%。通过其开放标签扩展研究（OLE），GRIPHON成为迄今为止PAH试验中随访时间最长的研究。
方法
评估了两个主要分析组：一是接受selexipag治疗的患者，即那些在GRIPHON（NCT01106014）或OLE（NCT01112306）中接受selexipag治疗的患者；二是长期使用selexipag的患者，即那些在GRIPHON中随机分配到selexipag组的患者，无论其是否进入了OLE阶段。对两组患者的安全性进行了分析。同时，还分析了治疗期间的生存情况（使用Kaplan-Meier [KM]估计值及95%置信区间 [CI]），涵盖了所有长期使用selexipap的患者，并按亚组（个体化维持剂量、PAH特异性联合治疗、诊断时间以及4个风险类别）进行了分组。
结果
共有953名患者接受了selexipag治疗，其中574名为长期使用selexipap的患者。这些患者的平均随访时间为54个月，平均用药时间为35.8个月（总用药时间为2105.5患者年）。5年时的KM（95% CI）生存率分别为：总体患者为74%（69–78%；n=176），而在开始治疗时同时使用内皮素受体拮抗剂和磷酸二酯酶5抑制剂的患者中为79%（67–87%；n=26）。最常见的不良事件（AEs）与前列腺素的相关作用或基础疾病有关；有223名（39%）患者因不良事件而终止了selexipag的治疗。
结论
这些全面的长期安全性和生存数据为PAH治疗提供了迄今为止最长的随访期。在近1000名患者中，selexipag的安全性表现与之前的观察结果一致。
章节摘录
引言
肺动脉高压（PAH）是一种进行性疾病，其特征是肺血管阻力增加，导致右心衰竭和生存率降低[1][2]。目前的治疗方案日益复杂，PAH特异性疗法已针对四种不同的生理途径[3]。最近的随机对照试验（RCT）及其开放标签扩展研究（OLE）为PAH特异性疗法的安全性和有效性提供了证据[4]。
研究设计
GRIPHON（NCT01106014）是一项三期、事件驱动的、随机双盲、全球多中心研究，旨在评估selexipag在PAH患者中的安全性和有效性[11]。在GRIPHON研究中，患者以1:1的比例被随机分配到selexipag组或安慰剂组，并根据耐受性在12周内调整至个体化剂量（200–1600 μg，每日两次）。患者接受双盲治疗（selexipag或安慰剂），直到出现发病率/死亡事件。
伦理
GRIPHON和GRIPHON OLE的研究遵循《赫尔辛基宣言》和国际心肺移植学会的伦理准则。各研究中心的机构审查委员会/独立伦理委员会批准了研究方案（见表S1）。一个由心血管医学、呼吸医学、肺动脉高压和生物统计学领域专家组成的独立数据监测委员会从研究开始就对OLE阶段的安全数据进行了评估。
患者特征
共有953名患者接受了selexipag治疗：其中574名患者在GRIPHON中随机分配到selexipag组，379名患者最初被分配到安慰剂组但后来进入了OLE阶段。在GRIPHON双盲阶段（2010年6月至2021年9月最后一次观察期间），长期使用selexipap的患者共有574名：其中162名患者继续在OLE阶段接受治疗。
讨论
前列腺素途径是治疗PAH的关键途径之一，合成前列腺素epoprostenol是首个被批准用于PAH的特异性疗法[19]。Selexipag是一种口服选择性IP前列腺素受体激动剂，可作用于这一关键途径[11]。这些关于GRIPHON及其OLE的研究提供了长达10年的长期安全性和生存数据。这是目前关于PAH患者使用selexipag的最大和最全面的数据集。
局限性
开放标签研究存在固有的局限性，例如缺乏安慰剂对照组，这可能会引入偏差并影响数据解读。在本次分析中，后期时间点（即超过7年后）的患者数量较少，某些亚组的数据分析也受到限制，因此应谨慎解读这些描述性统计结果。亚组的划分基于患者开始使用selexipag时的特征或达到个体化维持剂量的情况。
结论
这些全面的长期安全性和生存数据为PAH治疗提供了迄今为止最长的随访期。在近1000名患者中，selexipag的安全性表现与之前的观察结果一致，且总体生存率优于文献报道的结果。我们的亚组分析揭示了如何优化selexipap治疗的效益，显示不同亚组之间的生存情况相当。
研究资助
本研究由强生公司（Johnson & Johnson）资助。
作者贡献
所有作者均参与了手稿的撰写。Vallerie V. McLaughlin、Luke Howard、Jean Elwing、Sean Gaine、Nazzareno Galiè、Ronald J. Oudiz、Paul Strachan和Nick H. Kim作为研究者参与了数据的收集和解读工作；Mylène Stefani参与了统计分析和数据解读；Catarina C. Fernandes、Simone Stickel和Yuichi Tamura参与了数据解读。
研究者名单
GRIPHON和GRIPHON OLE的研究人员名单如前所述[11][12]。
致谢
我们感谢所有参与本研究的人员。医学写作工作由Laura Corbett和Kate Horne（瑞士Meggen的Cactus Life Sciences公司）协助完成，相关费用由强生公司提供。
财务披露声明
VVM曾担任强生公司的科学委员会成员；曾接受来自Aerovate、Altavant、Gossamer Bio、Johnson & Johnson、Merck和SoniVie的研究资助；还从Aerami、Aerovate、Altavant、Bayer、Caremark、Corvista、Gossamer Bio和Johnson & Johnson公司获得咨询费用。
