慢性血栓栓塞性肺高压患者在使用低剂量直接口服抗凝剂治疗期间肺动脉内新鲜漂浮血栓的观察研究：一项单中心血管造影研究

《Journal of Healthcare Quality Research》：Pulmonary Artery Fresh Floating Thrombus in Patients with Chronic Thromboembolic Pulmonary Hypertension on Low-Dose Direct Oral Anticoagulants: A Single-Center Angiographic Observational Study

慢性血栓栓塞性肺高血压患者接受肺动脉成形术后使用低剂量直接口服抗凝药（DOACs）与标准剂量DOACs或维生素K拮抗剂（VKAs）的疗效和安全性对比，结果显示低剂量DOACs组肺动脉新鲜血栓发生率显著升高（11.0% vs 2.1%和2.5%），提示可能存在抗凝不足风险。

　　在慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）的治疗中，直接口服抗凝药（DOACs）因其相较于维生素K拮抗剂（VKAs）在使用上的便利性和相对较低的出血风险而逐渐成为首选药物。然而，关于DOACs在CTEPH中的最佳剂量，尤其是减量使用的情况，仍缺乏充分的临床证据。这一研究通过回顾性分析239名完成球囊肺动脉成形术（BPA）并长期接受低剂量DOACs、标准剂量DOACs或VKAs治疗的患者数据，探讨了不同抗凝方案对CTEPH患者肺动脉新鲜漂浮血栓发生率的影响。

研究对象包括27名接受低剂量DOACs治疗的患者，60名接受标准剂量DOACs治疗的患者，以及152名接受VKAs治疗的患者。通过回顾性分析，研究人员发现接受低剂量DOACs的患者平均年龄更大，体重更轻，并且肾功能损害更为常见。这表明在CTEPH的抗凝治疗中，低剂量DOACs的使用主要集中在那些具有较高出血风险的患者群体中。此外，研究中还记录了14.8%的患者有出血史，这进一步强调了在CTEPH患者中使用抗凝药物时需谨慎权衡出血与血栓风险的重要性。

在BPA手术前后，未发现任何与血栓相关的影像学表现，说明手术本身并未导致急性血栓形成。然而，在随访过程中，通过选择性肺动脉造影（PAG）检测到22例（3.1%）新鲜漂浮血栓。值得注意的是，低剂量DOACs组的血栓发生率显著高于标准剂量DOACs组（11.0% vs. 2.1%）和VKAs组（11.0% vs. 2.5%），这一差异具有统计学意义（p=0.044和p=0.018）。尽管所有组别在血流动力学改善方面表现相似，但低剂量DOACs与较高的血栓发生率相关，提示其可能在预防肺动脉血栓方面存在不足。

这一研究结果具有重要的临床意义。首先，它揭示了在CTEPH患者中使用低剂量DOACs可能无法有效预防肺动脉血栓形成，特别是在那些存在高出血风险的患者中。其次，研究强调了在CTEPH的抗凝治疗中，需要根据患者的个体特征制定更为精准的治疗方案，而非简单地将其他疾病（如心房颤动）的抗凝策略直接套用。由于DOACs缺乏常规的凝血功能监测，这使得其抗凝效果的评估变得更加复杂，增加了医生在临床决策中的不确定性。

此外，研究还指出，在日本，低剂量DOACs的使用主要基于对心房颤动患者抗凝策略的外推，而这种外推可能并不完全适用于CTEPH患者。尽管日本在2025年才正式批准低剂量依度沙班用于CTEPH，但研究结果表明，即便在这一时间点之前，低剂量DOACs的使用仍需谨慎。研究者认为，CTEPH的抗凝目标是预防肺动脉血栓复发和疾病进展，而非单纯防止中风，因此需要不同的剂量调整策略。这进一步说明，DOACs在CTEPH中的应用应基于充分的临床证据，而不是仅仅依赖于其他疾病的治疗经验。

研究团队在分析过程中采用了Kruskal-Wallis检验和Fisher精确检验，以比较不同治疗组的基线特征、随访结果以及血栓发生率。所有数据均以中位数（四分位距）或均值±标准差的形式呈现，确保了统计分析的准确性。然而，该研究也存在一定的局限性。首先，作为一项单中心的回顾性研究，其结果可能无法推广至更广泛的患者群体。其次，低剂量DOACs组的患者在年龄、体重和肾功能方面存在较大的异质性，这可能引入了选择偏倚，影响了研究结果的可靠性。第三，尽管PAG能够详细显示肺动脉分支的情况，但可能无法检测到中央肺动脉中的血栓，而这些血栓在CT扫描中可能更容易被发现。第四，由于每位患者可能接受多次随访造影，研究结果是以每例PAG为单位进行分析，这可能导致某些统计方法的偏差。最后，由于低剂量DOACs患者的数量较少，且血栓事件的发生率较低，研究数据在进行多变量分析时可能缺乏足够的统计效力，因此需要更大规模的国际多中心研究来进一步验证这些发现。

该研究的局限性也引发了对CTEPH抗凝治疗策略的深入思考。例如，如何在高出血风险患者中实现最佳的抗凝效果，如何根据患者的具体情况调整药物剂量，以及如何监测抗凝效果等。目前，对于CTEPH患者的抗凝治疗，仍主要依赖于VKAs，因为其可以通过定期监测凝血功能（如INR）来调整剂量，从而确保抗凝效果。然而，VKAs的使用伴随着较高的出血风险，且需要频繁的血液检查，这在某些患者群体中可能难以接受。相比之下，DOACs的使用更为简便，但其剂量调整和监测方式仍需进一步研究，特别是在CTEPH这一特殊疾病中。

研究结果还提示，CTEPH患者的抗凝治疗可能需要更加个体化的方案。例如，对于老年患者、体重较轻的患者或肾功能不全的患者，是否应使用低剂量DOACs，或者是否需要采用其他抗凝策略，都是需要进一步探讨的问题。此外，研究还指出，尽管低剂量DOACs在某些情况下可以降低出血风险，但其可能无法有效预防肺动脉血栓的形成，这可能与DOACs的药代动力学特性有关。例如，低剂量DOACs可能在某些患者中无法达到足够的抗凝水平，从而增加血栓形成的风险。

在讨论部分，研究者还提到，在日本的一项临床试验中，低剂量和标准剂量的依度沙班在BPA术后48周内均能维持肺动脉压力和肺血管阻力的改善，且未增加临床相关的出血事件。这一结果似乎与当前研究中的发现相矛盾，但需要进一步分析其可能的解释。例如，该临床试验可能主要关注的是抗凝效果对血流动力学的影响，而当前研究则更关注于肺动脉血栓的形成。此外，研究者还指出，尽管低剂量DOACs在大多数国家尚未被批准用于静脉血栓栓塞症（VTE）的治疗，但在CTEPH患者中的实际应用已有报道。这表明，在临床实践中，低剂量DOACs的使用可能已超出其正式批准的范围，但其安全性和有效性仍需更多研究数据的支持。

总之，这项研究为CTEPH患者的抗凝治疗提供了新的视角。它不仅揭示了低剂量DOACs与肺动脉血栓发生率之间的潜在关联，还强调了在CTEPH治疗中，需要更加谨慎地选择抗凝方案，以平衡血栓形成和出血风险。未来的研究应进一步探讨不同抗凝策略对CTEPH患者长期预后的影响，并探索更有效的监测方法，以确保抗凝治疗的安全性和有效性。此外，还需要更多关于DOACs在CTEPH中的剂量调整和个体化治疗的临床证据，以指导临床实践并优化患者管理。