《Journal of Invertebrate Pathology》：Diet quality improves survival and mediates larval response to densovirus infection in the Melissa blue butterfly
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痤疮丙酸杆菌诱导角质形成细胞训练免疫记忆研究，发现不同皮肤区域细胞响应存在差异，通过组蛋白乙酰化和DNA甲基化调控影响代谢与免疫应答。
Fanni Balogh|Anett Magyari|Lilla Erdei|Beáta Szilvia Bolla|Balázs Koncz|Laura Bagi|Máté Manczinger|Blanka Toldi|Bálint Baráth|Katalin Burián|Rolland Gyulai|Lajos Kemény|Kornélia Szabó
HCEMM-USZ皮肤研究小组，匈牙利塞格德
摘要
外部刺激可导致免疫细胞激活，从而引发持久的分子变化，这些变化可能使这些细胞产生先天免疫记忆（IIM）。本研究探讨了角质形成细胞在接触Cutibacterium acnes后发生细胞重编程的潜力。我们将通过乳房整形术（NHEK-B）或腹部整形术获得的正常人表皮角质形成细胞（NHEK-A）暴露于C. acnes中，随后使用Pam3CSK4进行刺激，以评估免疫激活和细胞反应。在NHEK-B细胞中，C. acnes和Pam3CSK4处理引发了训练性免疫反应，某些免疫靶基因的表达增加，但其反应强度低于经过相同处理的NHEK-A细胞。全转录组分析显示了区域差异：NHEK-B细胞中激活了与免疫相关的通路，而NHEK-A细胞的角质形成过程发生了改变。我们发现了代谢调节方面的差异，并通过使用药物抑制剂证明了组蛋白乙酰化和DNA甲基化的最佳调控对于上述变化的重要性。本研究表明C. acnes可触发角质形成细胞中的IIM过程，表现为信号传导、表观遗传和代谢重编程，进而影响细胞对后续刺激的反应。类似刺激可能引发特定皮肤区域的反应，这一发现为常见炎症性皮肤疾病的病因和机制提供了新的见解。
部分内容摘录
引言
人类皮肤能够保护身体免受外部伤害，形成一个包含物理、化学和免疫成分的复杂防御系统。（Eyerich和Eyerich 2018；Szabó等人2023）此外，皮肤还是皮肤微生物群的栖息地，这是一个与人类细胞紧密共生的微生物群落。（Grice和Segre 2011）
虽然角质形成细胞不是专业的免疫细胞，但它们在维持皮肤完整性方面发挥着至关重要的作用
C. acnes在角质形成细胞中诱导类似IIM的事件
本研究采用了之前用于单核细胞的实验方案（Bekkering等人2016）（图1a）。在HaCaT细胞中，初次微生物刺激引发了先天免疫和炎症反应，表现为TNFα mRNA表达短暂增加（图S1 a-b）。经过5天的恢复期后，Pam3CSK4的诱导导致TNFα mRNA表达显著升高，IL-8 mRNA表达也有所增加，同时TLR的负调控因子表达增强
讨论
本研究使用体外模型探讨了C. acnes对角质形成细胞的影响，重点关注其引发类似IIM的细胞重编程的潜力。我们使用这种细菌作为通用免疫激活剂，因为先前已有研究表明它能触发角质形成细胞的先天免疫反应并激活功能相关的信号通路（Pivarcsi 2003）。尽管IIM已在专业免疫细胞中得到了广泛研究（Cheng等人2014；Kleinnijenhuis等人2014；Saeed等人2014）
角质形成细胞培养及供体
实验使用HaCaT永生化角质形成细胞（Boukamp等人1988）或正常人表皮角质形成细胞（NHEKs）进行。这两种细胞均在不含血清的完全角质形成细胞培养基（KSFM，Life Technologies，美国加利福尼亚州卡尔斯巴德）中培养，培养基中含有1%抗生素/抗真菌剂（AB/AM，Sigma Aldrich，美国密苏里州圣路易斯）溶液，并添加了表皮生长因子（EGF）、脑垂体提取物（BPE）和1% L-谷氨酰胺（GE Healthcare，美国伊利诺伊州芝加哥），培养条件符合标准要求
伦理声明
本研究遵循《赫尔辛基宣言》进行。本研究使用的人类原代细胞系已获得批准。所有组织样本均来自塞格德大学皮肤科和过敏科的整形外科部门。参与研究的患者均为健康状态，正在接受选择性乳房和腹部减容手术。
CRediT贡献声明
概念构思：KS, LK；资金获取：KS, LK, RG；研究实施：FB, AM, LE, BSB, BT, BB；数据分析：LB, BK, MM；文本撰写——初稿：KS, FB。
未引用的参考文献
Bigot等人，1988；Cheng等人，1979；Grice等人，1979；Netea等人，1979；Saeed等人，1979。致谢
作者衷心感谢所有参与研究的患者提供的宝贵皮肤样本，同时感谢Andrea Tanácsné Bajkán提供的技术支持。此外，还要感谢Szilárd Póliska博士在mRNA测序分析方面给予的帮助。
本研究得到了国家研究、发展与创新办公室（NKFIH，OTKA K143576）、塞格德大学阿尔伯特·圣乔治医学学院的阿尔伯特·圣乔治研究基金5S444/A202的支持。
