综述：无菌性炎症在血栓形成中的作用：对心血管疾病和COVID-19的后果

《MEDIATORS OF INFLAMMATION》：The Role of Sterile Inflammation in Thrombosis: Consequences for Cardiovascular Disease and COVID-19

无菌炎症（SI）由组织损伤或坏死释放的损伤相关分子模式（DAMPs）触发，包括HMGB1、vWF、S100b和circulating nucleic acids（CNAs），这些分子通过激活先天免疫系统的模式识别受体（如TLRs和NLRs）引发炎症反应，并与血栓形成密切相关。SI通过促进内皮功能障碍、免疫复合物沉积和补体激活，加剧凝血级联反应，导致血管事件如心肌梗死和深静脉血栓。COVID-19中，SI介导的过度炎症和内皮损伤是血栓高风险的关键机制。研究重点在于靶向SI相关分子（如HMGB1、TLR4）和炎症-凝血轴的疗法开发。

　　在现代医学研究中，无菌性炎症（Sterile Inflammation, SI）正逐渐成为理解多种疾病机制的重要领域。SI是指由组织损伤、缺血再灌注损伤或慢性疾病（如动脉粥样硬化和肺部疾病）引发的炎症反应，与传统的由病原体引发的炎症有所不同。这种炎症通常不会涉及微生物入侵，但依然能够激活免疫系统，引发一系列生理和病理变化，甚至与血栓形成和心血管疾病密切相关。SI的发生机制涉及细胞内和细胞外的多种分子，如循环核酸（Circulating Nucleic Acids, CNAs）、高迁移率族蛋白1（High-mobility group box 1, HMGB1）、血管性血友病因子（von Willebrand factor, vWF）和S100b蛋白等，它们不仅作为SI的标志物，还可能直接参与血栓性疾病的发展。

SI的核心机制是通过损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns, DAMPs）的释放，激活先天免疫系统的模式识别受体（Pattern Recognition Receptors, PRRs），如Toll样受体（TLRs）和NOD样受体（NLRs）。这些受体在免疫细胞（如巨噬细胞、树突状细胞和中性粒细胞）以及非免疫细胞（如内皮细胞）中广泛存在，能够识别受损组织释放的分子信号，从而启动炎症反应。这种反应不仅促进免疫细胞的激活和炎症因子的释放，还通过多种途径影响凝血系统，形成复杂的炎症与凝血相互作用网络。例如，某些DAMPs可以促进血小板聚集、内皮功能紊乱，以及凝血因子的表达，从而增加血栓形成的风险。这种炎症与凝血的互动机制在心血管疾病和某些感染性疾病（如新冠）中尤为显著。

在心血管疾病中，SI可能通过多种机制参与疾病的进程。例如，某些DAMPs如HMGB1和S100b蛋白，能够通过激活Toll样受体（如TLR2、TLR4）或RAGE受体，促进炎症因子的分泌，如IL-1β、TNF-α和IL-6，这些因子不仅影响免疫细胞的功能，还可能通过促进内皮细胞的炎症反应和凝血因子的表达，导致血管损伤和血栓形成。此外，无菌性炎症还可能通过激活补体系统、释放中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）以及诱导组织因子（TF）的表达，进一步加剧凝血过程。这种炎症与凝血的相互作用不仅在急性感染（如新冠）中起重要作用，也在慢性疾病（如糖尿病、动脉粥样硬化）中发挥关键作用。

在新冠感染中，SI的显著作用尤为突出。新冠患者的严重病例常表现出全身性炎症反应，包括细胞因子风暴，这与无菌性炎症密切相关。新冠病毒本身并不会直接引起炎症，但其感染会引发组织损伤，导致DAMPs的释放，进而激活免疫系统和凝血机制。这种激活可能导致血小板和中性粒细胞的异常聚集，形成血栓，从而引发一系列并发症，如深静脉血栓、肺栓塞、心肌梗死和缺血性卒中。此外，新冠感染还会导致血管性血友病因子（vWF）的表达增加，而vWF是血小板粘附和聚集的关键分子，其水平的升高与血栓形成密切相关。值得注意的是，某些研究还发现，新冠感染可能会导致ACE2受体的下调，而ACE2在调节血管紧张素转换酶系统（Renin-Angiotensin-Aldosterone System, RAAS）中具有重要作用，其下调可能加剧血管损伤和血栓形成。

在新冠感染的背景下，SI不仅影响患者的急性期，还可能与长期症状（如疲劳、认知障碍）有关。研究表明，新冠患者体内可能存在难以溶解的纤维蛋白微凝块，这些微凝块会捕获炎症分子和促凝血蛋白，导致纤溶功能受损，从而引发慢性炎症和血栓风险的增加。因此，SI在新冠相关血栓性疾病中的作用不仅限于急性期，还可能持续影响患者的长期健康。

此外，SI与血栓形成的关联不仅限于新冠。在其他疾病如动脉粥样硬化、慢性炎症性疾病（如炎症性肠病）和代谢综合征中，SI同样发挥着重要作用。例如，研究发现，HIF（缺氧诱导因子）的激活与血栓形成密切相关。在缺氧条件下，HIF会促进促凝血因子（如TF）和抗纤溶因子（如PAI-1）的表达，同时增强内皮细胞的炎症反应和凝血活性。这些机制表明，SI可能在多种病理状态下，通过调节炎症和凝血之间的相互作用，影响血栓形成的风险。

随着对SI研究的深入，科学家们开始探索针对这一过程的治疗策略。例如，通过靶向DAMPs的受体（如TLR4、RAGE）或直接抑制某些炎症因子（如IL-1β、TNF-α）的表达，可能有助于减少SI引起的血栓形成和炎症反应。此外，一些现有的药物（如他汀类药物、ACE抑制剂、抗凝剂）也被重新评估其在SI相关疾病中的应用潜力。例如，一些研究表明，抑制HMGB1的活性可能对心肌缺血和脓毒症相关炎症具有保护作用，从而减少血栓形成的风险。

SI的研究还揭示了炎症与凝血之间的复杂关系。在某些情况下，炎症可能通过激活凝血系统，促进血栓形成；而在另一些情况下，凝血过程也可能反过来影响炎症反应。例如，凝血因子的激活可能会促进炎症细胞的招募和激活，从而形成一个正反馈循环。这种相互作用使得SI成为研究心血管疾病和血栓形成机制的重要方向。

在新冠及其他感染性疾病的背景下，SI的机制也引发了对免疫调节和抗凝治疗的深入思考。研究发现，某些药物（如托珠单抗、依库珠单抗）在抑制炎症因子和补体系统方面表现出良好的效果，可能有助于减少新冠患者的血栓风险。此外，一些研究还探索了靶向SI相关分子（如vWF、HMGB1）的治疗策略，以期在不干扰正常凝血功能的前提下，有效控制血栓形成和炎症反应。

总的来说，SI的研究不仅加深了我们对炎症和凝血之间复杂关系的理解，还为多种疾病的治疗提供了新的思路。在新冠和心血管疾病等复杂病理过程中，SI可能扮演着关键角色，而针对这一过程的干预措施，如免疫调节、抗凝治疗或靶向特定分子，可能成为未来治疗的重要方向。进一步研究SI的分子机制及其在不同疾病中的作用，将有助于开发更精准的治疗策略，以改善患者的预后和生活质量。