CD36通过转录上调Caveolin-1并促进脂质反应性氧物种相关的铁死亡（Ferroptosis），从而抑制三阴性乳腺癌的进展

《MedComm》：CD36 Inhibits Triple-Negative Breast Cancer Progression by Transcriptionally Upregulating Caveolin-1 and Promoting Lipid-Reactive Oxygen Species-Related Ferroptosis

CD36抑制三阴性乳腺癌增殖转移通过调控铁死亡相关通路。

　　在乳腺癌的多种亚型中，三阴性乳腺癌（Triple-negative Breast Cancer, TNBC）因其高度侵袭性、缺乏明确的治疗靶点以及较差的预后而备受关注。作为一种特殊的乳腺癌类型，TNBC在治疗策略上面临较大挑战，因为其不表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和HER2，使得传统靶向治疗手段如内分泌治疗或HER2靶向药物无法发挥效果。因此，探索TNBC的新治疗靶点与潜在的机制成为当前研究的重要方向之一。本研究聚焦于CD36这一膜结合的脂肪酸转运蛋白，发现其在TNBC中的表达显著下调，并揭示其在肿瘤发生和发展过程中具有潜在的抑癌功能。这一发现不仅拓展了我们对CD36在肿瘤生物学中的理解，也为TNBC的临床诊断和治疗提供了新的思路。

CD36是一种由单条多肽链组成的膜糖蛋白，其分子量约为88 kDa，由472个氨基酸组成。它在多种哺乳动物细胞中表达，但并非在所有细胞类型中普遍存在。CD36参与了多种细胞功能的调控，包括脂质代谢、炎症反应以及凋亡细胞的清除等。在肿瘤研究中，CD36通常被认为是一种脂肪酸转运蛋白，通过介导细胞外脂肪酸的摄入，支持癌细胞的增殖与转移。然而，CD36在不同癌症类型中的作用却存在显著差异，有时表现为促癌作用，有时则呈现抑癌功能。例如，在胶质母细胞瘤中，CD36在癌细胞中的高表达可能促进肿瘤进展，而在内皮细胞中，其表达则表现出抗血管生成和促凋亡的特性。这种矛盾性表明，CD36的功能可能受到细胞类型、微环境以及信号通路等多种因素的影响。

在本研究中，通过分析The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据库和Gene Expression Omnibus（GEO）数据库，结合临床样本验证，发现CD36在TNBC组织中的表达显著低于正常乳腺组织，并且其低表达与疾病分期和患者预后密切相关。此外，功能实验表明，CD36的敲除会促进TNBC细胞的增殖、迁移和侵袭能力，而其过表达则显著抑制这些行为。这些结果提示，CD36可能在TNBC中具有抑癌作用。为了进一步揭示其机制，研究团队整合了转录组学和蛋白质组学数据，发现CD36与铁依赖性程序性细胞死亡——铁死亡（ferroptosis）存在紧密关联。铁死亡是一种由脂质过氧化和铁离子积累引发的细胞死亡方式，其特征包括细胞内铁含量增加、脂质过氧化物水平上升以及线粒体结构变化。相比于正常细胞，癌细胞往往表现出更高的代谢活性、线粒体功能障碍和氧化应激水平，使其对铁死亡诱导剂更为敏感。因此，调控癌细胞的铁死亡过程被认为是抑制肿瘤生长的重要策略之一。

研究进一步揭示了CD36通过调控caveolin-1（CAV1）的表达和活性，进而影响铁死亡的发生。CAV1是一种重要的膜蛋白，它在细胞对氧化应激的响应中发挥关键作用，并且已被证实与铁死亡调控相关。通过转录因子预测分析，研究团队发现CD36可能通过调控PPARγ的转录活性来影响CAV1的表达。PPARγ是一种核受体，广泛参与脂质代谢、炎症反应以及细胞分化等多种生理过程。研究结果显示，CD36的表达变化显著影响PPARγ的活性，而PPARγ的激活又进一步促进了CAV1的表达。这种CD36-PPARγ-CAV1轴的发现为理解CD36如何通过脂质代谢调控铁死亡提供了新的视角。

为了验证CD36在铁死亡调控中的作用，研究团队进行了多种实验，包括细胞凋亡分析、脂质过氧化检测以及体内模型实验。结果显示，CD36的敲除导致细胞内脂质过氧化水平下降，而其过表达则显著增加脂质过氧化水平，从而促进铁死亡的发生。此外，在体内实验中，使用CD36激动剂rosiglitazone（ROSI）可以有效抑制TNBC细胞的转移，而CD36抑制剂sulfo-N-succinimidyl oleate（SSO）则显著促进转移。这一结果进一步支持了CD36在TNBC中具有抑癌功能的观点，并且其作用机制可能与铁死亡密切相关。

在探讨CD36与CAV1之间的关系时，研究团队还发现，CAV1的表达水平与CD36呈现显著的正相关性。这一关联不仅在TNBC中成立，在某些其他乳腺癌亚型中也得到了验证。然而，在HER2阳性乳腺癌中，CAV1的表达与CD36之间并未表现出显著的关联。这提示CD36与CAV1的相互作用可能具有一定的亚型特异性。此外，通过ChIP-qPCR实验，研究团队确认了CD36是否通过调控PPARγ的结合能力影响CAV1的表达。实验结果显示，CD36的敲除显著降低了PPARγ与CAV1启动子区域的结合水平，而其过表达则增强了这种结合，从而进一步支持了CD36通过PPARγ调控CAV1表达的机制。

尽管本研究在TNBC中揭示了CD36的抑癌作用，但其研究仍存在一定的局限性。首先，目前缺乏针对CD36的高效特异性药物，这限制了在体内进行精确调控的能力。其次，CD36-PPARγ-CAV1轴的具体分子机制仍需进一步研究，以明确其在不同细胞类型和微环境中的作用方式。此外，实验设计中使用了相同的野生型对照组进行CD36敲除和过表达实验，虽然观察到的表型差异支持了CD36的细胞自主作用，但仍需通过更严格的实验设计，如使用可诱导的表达系统或特定的同源对照细胞系，来进一步验证这些效应的因果关系。

综上所述，本研究首次系统地揭示了CD36在TNBC中的抑癌功能，并提出其作用机制可能与铁死亡的调控密切相关。CD36通过增强PPARγ的转录活性，进而上调CAV1的表达，最终促进脂质过氧化和铁死亡的发生，从而抑制TNBC细胞的增殖、迁移和侵袭能力。这些发现不仅加深了我们对CD36在肿瘤生物学中的理解，也为TNBC的临床诊断和治疗提供了新的潜在靶点。未来的研究需要进一步探索CD36与特定亚型乳腺癌的相互作用机制，并开发针对CD36的高效药物，以期在临床中实现更有效的治疗策略。