肌萎缩侧索硬化终末期的意识障碍而非完全性闭锁综合征：一项病例系列研究

《Communications Medicine》：Disorder of consciousness rather than complete Locked-In Syndrome for end stage Amyotrophic Lateral Sclerosis: a case series

本研究针对肌萎缩侧索硬化(ALS)终末期患者是否真正处于完全性闭锁综合征(cLIS)这一关键临床问题，通过多模态意识评估电池(MAAB)对两名患者进行了系统性评估。研究人员结合神经生理学测试、脑机接口(BCI)和功能神经影像等技术手段，发现患者缺乏可靠意识迹象，且存在脑萎缩和全局性皮质-皮质下低代谢模式，首次提出"退行性意识障碍(DOC)"可能是ALS终末期的病理生理状态，这对终末期ALS患者的临床管理和伦理决策具有重要启示意义。

　　

当肌萎缩侧索硬化(ALS)患者进展到疾病终末期，完全丧失运动功能但保留意识状态的"完全性闭锁综合征"(cLIS)一直是临床上的普遍认知。然而，这种假设面临着严峻挑战：如果患者确实有意识却被困在无法沟通的躯体里，将导致严重的医疗伦理问题；反之，如果意识本身已经受损，那么过度追求沟通技术的优化可能徒劳无功。这一困境促使法国研究团队开展了一项突破性研究，对两名长期生存的ALS患者进行了全面评估，研究成果发表在《Communications Medicine》期刊上。

为了厘清终末期ALS患者的真实意识状态，研究人员设计了一套创新的多模态评估方案。他们招募了两名气管切开后长期生存的ALS患者（病程分别为5年和8年），采用神经生理学测试、被动和主动听觉oddball范式、听觉脑机接口(BCI)、功能激活任务成像、长程脑电图(EEG)、脑形态学和静息态代谢分析等多种技术手段，系统性地评估患者的大脑功能状态。这种综合评估策略旨在克服单一检测方法的局限性，为意识状态判断提供更可靠的证据。

主要技术方法

研究采用多模态意识评估电池(MAAB)，包括：基于空间选择性注意的听觉脑机接口(BCI)系统，用于检测意识相关的脑电响应；被动和主动听觉oddball范式，通过事件相关电位(ERP)评估听觉处理和注意功能；长程脑电图监测结合ASEEGA算法分析睡眠-觉醒架构；[¹⁸F]FDG-PET（氟代脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描）评估脑代谢水平；任务态功能成像（[¹⁵O]H₂O-PET和fMRI）检测心理意象相关的脑激活。研究对象为两名气管切开后进入完全性闭锁状态的ALS患者。

神经生理学评估结果

脑机接口测试显示，两名患者均无法有效控制BCI系统，在线测试准确率处于随机水平。患者1在病程5年时（T1）还能通过主动oddball范式展示指令跟随能力，但在6年时（T2）这种能力完全消失。患者2在单次评估中从未表现出可靠的意识迹象。长程脑电图监测发现两名患者均存在异常的睡眠-觉醒架构，表现为病理性觉醒模式和昼夜节律紊乱。

脑影像学发现

形态学影像显示明显的脑萎缩模式，患者1表现为额叶和颞叶萎缩，患者2为弥漫性萎缩。[¹⁸F]FDG-PET发现全局性皮质-皮质下低代谢，尤其影响前额叶-顶叶联合皮层，这种代谢模式与无反应觉醒综合征(UWS)患者相似。任务态功能成像未发现海马旁回在空间导航任务中的特异性激活，进一步支持高级认知功能受损的结论。

意识状态的系统性评估

研究采用多层次假设检验方法评估意识状态。对于患者1在T1时间点，主动oddball范式检测到的指令跟随能力允许拒绝"患者无意识迹象"的零假设。然而在T2时间点（患者1）和单次评估（患者2），连续三项测试（BCI控制失败、主动范式无响应、任务态成像无激活）均无法拒绝零假设，表明无法证实存在任何可报告的意识内容。

研究结论与意义

这项研究首次提出"退行性意识障碍"可能是ALS终末期的病理生理状态，而非传统认为的完全性闭锁综合征。这种状态在病理生理上区别于典型的四肢瘫痪和构音障碍，其特征是进行性的意识消失，伴随着脑萎缩、全局性低代谢和睡眠-觉醒架构紊乱。这一发现对终末期ALS患者的临床管理具有深远意义：在制定预先医疗指令时，需要考虑到意识本身可能受损的可能性；在科研方向上，除了优化沟通技术外，还需要关注神经退行性过程对意识功能的影响。

研究结果支持ALS-额颞叶痴呆(FTD)连续谱的概念，表明部分ALS患者可能通过FTD-ALS连续谱进展到意识逐渐消失的状态。这种演变涉及多个系统中枢受累，影响觉醒（多导睡眠图结果）、意识的光谱和复杂性EEG先决条件、不同范式中的指令跟随、初级皮层反应和静息代谢。两种机制假设可以解释这种最终ALS阶段：可能是cLIS期间传入刺激逐渐消失导致的"思维灭绝"，也可能是ALS神经退行性过程的最终阶段，与中环路和脑干网状结构功能受损有关。

该研究的局限性包括样本量小、缺乏与急性脑损伤后意识障碍患者的直接比较，以及需要更大规模的纵向研究验证发现。然而，它为我们理解终末期ALS开辟了新视角，强调在追求沟通技术优化的同时，需要更加关注神经退行性过程对意识功能的影响，这对患者护理、伦理决策和未来研究方向都具有重要启示。