针对抗抑郁药物无效现象的全基因组荟萃分析为了解其背后的分子遗传学机制提供了线索，并提出了潜在的药物治疗方案

《Molecular Psychiatry》：Genome-wide meta-analyses of non-response to antidepressants provide insights into underlying molecular genetics and suggest potential pharmacotherapies

本研究整合大规模人群数据，通过基因组关联分析发现SSRIs和SNRIs非响应的遗传位点（rs1106260和rs60847828），并构建多基因预测模型验证其独立样本泛化性，同时利用遗传共病分析揭示非响应与精神症状的关联性，最终筛选出靶向潜在机制的候选药物。

　　

摘要

抗抑郁药的效果存在显著差异，越来越多的证据表明，个体遗传因素对抗抑郁药的治疗反应具有重要影响。在这项研究中，我们结合了使用抑郁症状评分量表、治疗效果问卷以及电子健康记录数据来评估抗抑郁药治疗无效的情况，从而提高了统计功效，以便在总共135,471名接受抗抑郁药治疗的个体（其中25,255人为治疗无效者，110,216人为有效者）中识别出与抗抑郁药无效相关的基因位点。我们进行了全基因组关联分析、遗传相关性分析、留一法多基因预测以及生物信息学分析，以用于基于遗传信息的药物优先级评估。我们发现了一个与选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）治疗无效相关的新基因位点（rs1106260），以及一个与SSRIs和5-羟色胺-去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs）治疗无效都相关的新的基因位点（rs60847828），并在独立样本中验证了这些基因位点的多基因预测作用。遗传相关性分析显示，抗抑郁药治疗无效与大多数精神疾病特征之间存在正相关关系，而与认知特征和主观幸福感之间存在负相关关系。此外，我们还研究了可能参与抗抑郁药无效机制的蛋白质靶点，并筛选出了值得进一步验证其减轻对一线抗抑郁药无反应者抑郁症状潜力的药物。这些结果表明，利用真实治疗结果数据进行的全基因组关联分析（GWAS） meta-analyses）可以通过扩大样本规模，从而更有效地发现与抗抑郁药无效相关的基因变异。