一种可渗透皮肤的聚合物，用于非侵入性的经皮胰岛素输送

《Nature》：A skin-permeable polymer for non-invasive transdermal insulin delivery

非侵入性皮肤渗透技术通过新型聚多价两性离子聚合物OP实现生物大分子（如胰岛素）的经皮递送。OP利用皮肤表面酸性环境（pH≈5）带正电吸附于角质层脂质，随后在中性深层扩散穿透。实验显示OP-胰岛素复合物在糖尿病小鼠和猪中显著降低血糖，效果与皮下注射相当，且无皮肤刺激。该技术为糖尿病治疗提供了非注射方案，并可能扩展至其他蛋白质/多肽药物递送。

　　非侵入式皮肤渗透技术在小分子药物的透皮输送中被广泛应用，因为它能够提供一种便捷、安全、无需穿刺的给药方式。然而，这种技术长期以来被认为不适合大分子药物，尤其是蛋白质、多肽和聚合物等，因为皮肤结构形成的强大屏障限制了它们的渗透能力。近期的一项研究展示了名为OP的快速皮肤渗透性聚合物——聚[2-(N-氧化-N,N-二甲基氨基)乙基甲基丙烯酸酯]，能够有效穿透角质层、活体表皮和真皮，最终进入血液循环。OP在酸性环境中被质子化并带有正电荷，因此能够富集在富含脂肪酸的酸性皮脂和角质层间脂质中，并通过这些脂质层扩散。在真皮层，OP在生理pH下变为中性聚两性离子，能够在细胞膜上“跳跃式”移动，从而实现其在表皮和真皮中的高效迁移，并最终进入真皮淋巴管和全身循环。这一发现表明，OP可能成为一种非侵入式透皮给药的突破性材料，特别是在糖尿病治疗中，可以用于无需皮下注射的胰岛素输送。

### 背景与挑战

透皮输送对于治疗糖尿病等疾病具有重要意义。传统的胰岛素治疗通常依赖于皮下注射，这种方式虽然有效，但伴随着疼痛、针头恐惧、皮肤并发症以及患者依从性差等问题。因此，开发一种能够实现胰岛素非侵入式透皮输送的材料具有重要的临床价值。然而，由于皮肤的天然屏障作用，包括角质层的脂质结构和表皮与真皮之间的紧密连接，大分子药物的透皮输送一直面临巨大挑战。现有的多种方法，如化学渗透增强剂、电穿孔、超声波、喷射注射和微针等，虽然在一定程度上提高了药物的渗透能力，但这些方法通常涉及对皮肤的破坏，可能引发感染、组织损伤等安全问题。因此，开发一种能够有效穿透皮肤而不损伤其结构的材料成为当前研究的重点。

### OP的特性与透皮机制

OP是一种具有两性离子结构的高水溶性聚合物。它在pH值低于5时带有正电荷，而在pH值接近中性时则转变为中性两性离子。这种pH依赖性的电荷变化与皮肤的pH梯度相匹配，使得OP能够在皮肤表面吸附，并在角质层的脂质中高效扩散。具体来说，OP在皮肤表面的酸性环境中（如皮脂和角质层脂质）能够通过静电相互作用与脂肪酸结合，从而富集在这些区域，并通过脂质层向真皮迁移。一旦进入真皮层，OP在中性pH下变为中性两性离子，可以自由扩散并进入血液循环。这种特性使得OP能够有效地穿透皮肤的多层结构，包括角质层、表皮和真皮，从而实现药物的全身递送。

### 实验验证

为了验证OP的透皮能力，研究人员使用了多种实验方法。首先，通过荧光标记的OP（OP^Cy5）在小鼠背部皮肤上的应用，发现OP能够在4小时内渗透到皮肤的所有层，并在血流中迅速检测到其荧光信号。相比之下，常用的聚乙二醇（PEG）标记的药物在皮肤表面滞留，无法有效进入血液。此外，通过高分辨率的透射电子显微镜（TEM）和能量色散X射线光谱（EDS）分析，研究人员观察到OP-金纳米颗粒（OP–AuNPs）在角质层脂质中的分布，进一步证明了OP的穿透能力。这些结果表明，OP不仅能够穿透角质层，还能够在真皮中扩散，并最终进入血液循环。

在体内实验中，OP被用来与胰岛素偶联，形成OP–I。在糖尿病小鼠模型中，OP–I的透皮给药能够在1小时内将血糖水平降低到正常范围，并在12小时内维持正常水平。相比之下，皮下注射的胰岛素虽然在短时间内有效，但很快会反弹至高血糖状态。此外，在糖尿病猪模型中，OP–I的透皮给药同样能够有效降低血糖水平，说明OP具有良好的跨物种适用性。这些结果表明，OP不仅具有高效的透皮能力，还能够保持胰岛素的生物学活性，从而实现其治疗效果。

### 生物学活性的保持

为了确保OP–I在透皮输送过程中保持其生物学活性，研究人员通过多种手段进行了验证。首先，使用圆二色光谱（CD）分析了OP–I的二级结构，发现其与未偶联的胰岛素结构相似，说明OP的偶联并未改变胰岛素的构象。其次，通过表面等离子体共振（SPR）分析了OP–I与胰岛素受体的结合能力，发现其解离常数（K_d）与胰岛素相近，表明OP–I与胰岛素具有相似的结合亲和力和特异性。此外，分子动力学（MD）模拟进一步揭示了OP–I在皮肤脂质膜上的行为，发现其在酸性pH下能够快速吸附，并在中性pH下自由扩散，从而保持其与受体的结合能力。这些实验结果表明，OP–I在透皮输送过程中能够保持其生物学活性，从而实现有效的降血糖作用。

### 临床意义与应用前景

OP的透皮能力为非侵入式胰岛素输送提供了新的可能性。传统上，胰岛素只能通过皮下注射给药，而OP–I的透皮输送不仅避免了注射的痛苦和风险，还可能提高患者的依从性。此外，OP的特性使其适用于其他大分子药物的透皮输送，如多肽、蛋白质和核酸等。这种通用性为开发多种非侵入式药物输送系统提供了基础。OP–I的透皮输送能够实现持续的降血糖效果，而不会引起皮肤损伤或炎症反应，这表明其具有良好的安全性和耐受性。因此，OP可能成为一种革命性的非侵入式药物输送系统，为糖尿病治疗带来新的解决方案。

### 未来研究方向

尽管OP–I的透皮输送能力得到了验证，但仍有进一步研究的空间。首先，可以探索OP在不同类型的皮肤（如油性皮肤、干性皮肤）中的渗透行为，以确保其在各种生理条件下的适用性。其次，可以研究OP在人体中的透皮效果，以评估其在临床转化中的潜力。此外，OP的化学结构和pH响应特性可以被进一步优化，以提高其在不同pH条件下的渗透效率。最后，可以开发基于OP的其他药物输送系统，以拓展其在治疗其他疾病中的应用。这些研究方向不仅有助于完善OP的透皮机制，还能推动其在临床中的广泛应用。