增强的Rho GTP酶通路活性促进了胶质母细胞瘤对化疗药物的耐药性的形成 现已可供购买

《Molecular Cancer Therapeutics》：Enhanced Rho GTPase Pathway Activity Promotes Acquisition of Glioblastoma Chemoresistance Available to Purchase

胶质母细胞瘤（GBM）化疗耐药性涉及Rho GTP酶通路激活和细胞骨架动态变化，通过抑制该通路及actin聚合可恢复对顺铂和替莫唑胺的敏感性，此过程依赖野生型p53，突变p53需配合PRIMA-1治疗。实验模型包括耐药亚线及球体肿瘤模型。

　　

摘要

胶质母细胞瘤（GBM）是一种高度恶性的肿瘤，主要通过手术、放疗和化疗进行治疗。GBM的放疗耐药性与Rho GTP酶通路的激活、肌动蛋白细胞骨架的聚合以及野生型（WT）p53在细胞质中的滞留有关。DNA损伤反应通路和双链断裂修复的激活依赖于G-肌动蛋白在细胞质中的可用性及其向细胞核的转运，这有助于p53的核内运输。在这项研究中，我们通过生成耐化疗的GBM亚系来探讨顺铂（CP）和替莫唑胺（TMZ）诱导的DNA损伤修复通路是否依赖于Rho通路活性和肌动蛋白细胞骨架的动态变化。表达WT p53的GBM细胞在用TMZ或CP处理时表现出Rho通路的激活和肌动蛋白的聚合，但DNA修复信号的激活程度降低，p-p53（Ser15）和p21^Cip1的水平也较低。耐TMZ的克隆表现出持续的Rho通路活性、升高的p53水平以及DNA损伤反应和双链断裂修复通路的激活，但错配修复蛋白的水平较低。值得注意的是，抑制Rho GTP酶能够恢复TMZ和CP耐药克隆的敏感性，这种逆转过程完全依赖于WT p53。携带突变p53的GBM细胞在Rho通路被抑制后也对化疗重新产生了敏感性。这些发现在使用TMZ和CP处理的GBM球形肿瘤模型中得到了验证，同时这些模型还抑制了肌动蛋白细胞骨架的聚合。总之，调节Rho通路活性和肌动蛋白细胞骨架的动态变化对于GBM的耐药性的产生和逆转至关重要。