FGF8/FGF受体信号通路在融合阳性横纹肌肉瘤的维持和进展中的作用 可供购买

《Molecular Cancer Therapeutics》：Involvement of the FGF8/FGF receptor signaling pathway in the maintenance and progression of fusion-positive rhabdomyosarcoma Available to Purchase

FGF8通过FGFR4和FGFR1介导FP-RMS肿瘤发生及复发机制研究，发现FGF8高表达与FGFR抑制剂敏感性相关，且病毒插入导致FGF8 mRNA稳定，为肉瘤靶向治疗提供依据。

　　

摘要

我们之前使用了一种融合阳性横纹肌肉瘤（FP-RMS）的肌母细胞模型来证明，FGF8（PAX3-FOXO1（P3F）转录靶点）对于P3F驱动的肿瘤发生是必需的；当FGF8异常表达时，它还能在不受P3F影响的复发性肿瘤中维持肿瘤发生能力。在本研究中，我们发现FGF8、FGFR1和FGFR4在FP-RMS肿瘤中通常高表达。FP-RMS细胞中高水平的FGF8表达使其对FGFR4抑制剂和泛FGFR抑制剂具有高敏感性。虽然下调FGF8会导致对这些抑制剂的敏感性降低，但在肌母细胞中上调FGF8可以减少FGFR4的表达，并使细胞对FGFR1抑制剂和泛FGFR抑制剂产生敏感性。FGFR1、MEK或ERK的抑制剂能够逆转FGF8对FGFR4表达的下调作用，从而揭示了FGF8发挥这种调控作用的信号通路。此外，在不受P3F影响的复发性肿瘤中，高水平的FGF8表达是由于病毒LTR序列重组到FGF8的3’非编码区（UTR）中，导致FGF8 mRNA稳定性增加。这些发现表明，FGF8通过FGFR4在FP-RMS中发挥致癌作用，也可能通过FGFR1在不受P3F影响的肿瘤复发中发挥致癌作用。我们的研究揭示了FGF8在FP-RMS中的功能意义，并为FGFR抑制剂在FP-RMS中的临床前研究提供了依据。