基于全基因组关联研究揭示高级别浆液性卵巢癌新风险位点及多基因风险评分的临床转化价值

《npj Genomic Medicine》：Genome-wide association study of 398,238 women unveils seven loci associated with high-grade serous ovarian cancer

为解决高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）遗传风险因素尚未完全阐明的问题，研究人员开展了迄今为止最大规模的HGSOC全基因组关联研究（GWAS），通过对398,238名女性进行meta分析，发现了8个新的HGSOC易感位点（包括TP53 3'-UTR SNP rs78378222），并开发了包含64,518个变异的多基因评分（PGS），其验证优势比达1.46。该研究显著改善了HGSOC的个性化风险预测，为临床遗传咨询和风险分层提供了重要工具。

　　

高级别浆液性卵巢癌（High-Grade Serous Ovarian Cancer, HGSOC）是致死率最高的妇科恶性肿瘤，占上皮性卵巢癌（Epithelial Ovarian Cancer, EOC）病例的60-70%，且是BRCA1和BRCA2致病性变异（Pathogenic Variant, PV）携带者中最常见的EOC类型。尽管既往全基因组关联研究（Genome-Wide Association Study, GWAS）已发现40个与EOC相关的基因组区域，其中19个与HGSOC特异性相关，但由于样本量限制和基因型填充（imputation）参考面板的覆盖范围不足，许多罕见和低频变异仍未被发现。随着跨组学精准医学（Trans-Omics for Precision Medicine, TOPMed）参考面板的应用，研究人员得以对更广泛的遗传变异进行分析，从而揭示新的HGSOC风险位点。

为了更全面地解析HGSOC的遗传易感性，并开发更精准的多基因风险评分（Polygenic Score, PGS），研究人员开展了这项大规模研究。论文发表在《npj Genomic Medicine》上，该研究整合了卵巢癌协会联盟（Ovarian Cancer Association Consortium, OCAC）、英国生物银行（UK Biobank, UKBB）和BRCA1/2修饰因子研究者联盟（Consortium of Investigators of Modifiers of BRCA1/2, CIMBA）的数据，共纳入398,238名女性样本，其中19,883例HGSOC患者。通过TOPMed参考面板进行基因型填充，分析了超过2200万个变异，并利用芬兰生物库（FinnGen）和日本生物银行（BioBank Japan, BBJ）数据进行多基因模型（Polygenic Model, PGM）的训练和验证。

研究采用的主要技术方法包括：大规模meta分析（固定效应逆方差加权法）、基于TOPMed参考面板的基因型填充（使用Michigan Imputation Server和Minimac4）、生存分析框架（针对BRCA1/2携带者）、贝叶斯错误发现概率（Bayesian False-Discovery Probability, BFDP）评估关联可靠性，以及S4方法（Select and Shrink with Summary Statistics）开发多基因风险评分。样本来源包括OCAC（多国多中心病例对照研究）、UKBB（基于人群的嵌套病例对照设计）和CIMBA（BRCA1/2携带者回顾性队列）。

结果

重新评估既往已发现的EOC关联

研究人员首先核查了既往报道的EOC易感位点在当前meta分析中的显著性。大多数先前与HGSOC风险相关的先导变异在OCAC、UKBB和BRCA1/2携带者的合并分析中得到了重复（P<5×10^-8），但chr2:111138666、chr2:113216387（rs895412）、chr11:62126500（rs7937840）和chr22:28538325（rs6005807）等变异未重复。值得注意的是，chr2和chr11区域仍存在其他基因组水平显著关联的变异，而chr22区域未发现任何显著关联。

与HGSOC相关的新位点

研究发现了8个与HGSOC风险相关的新变异（P<5×10^-8），位于5q11、6p12、8p21、9p24-23、16q22、17p13和19q12区域。其中，5q11（rs528577783-G）、6p12（rs1013698558-T）、8p21（rs540569242-A）和9p24-p23（rs768719522-T）是罕见变异（次要等位基因频率MAF≤0.15%），具有较大的效应值（相对风险RR范围2.35-25.60）。16q22（rs6979-G）和19q12（rs62107113-A）是常见变异，效应值较小（RR≈1.07-1.08）。17p13位点存在两个中度相关（r²=0.46）的低频变异（MAF 1.2%和2.1%）：TNFSF13/TNFSF12-TNFSF13内含子变异rs143094271-G（等位基因RR=1.28）和TP53 3'-UTR变异rs78378222-T（等位基因RR=1.44）。贝叶斯错误发现概率分析表明，除rs540569242和rs768719522外，其他关联的假发现概率较低（BFDP≤0.42%）。

-8）。红色三角形表示七个新位点中八个独立的全基因组统计学显著变异。">

可信因果变异（Credible Causal Variants, CCVs）

研究人员在7个新区域定义了52个可信因果变异。其中5q11、6p12、8p21和9p24-23区域仅包含先导变异作为CCV，而16q22（5个CCV）、17p13（3个CCV）和19q12（40个CCV）位点有多个CCV。这些CCV的识别有助于后续功能实验和机制研究。

PGS与HGSOC的关联

利用OCAC和CIMBA数据开发的1,102个多基因模型中，在FinnGen数据中表现最佳的模型包含64,518个变异（PGS₆₄₅₁₈）。在UKBB验证中，PGS₆₄₅₁₈每标准差（SD）的优势比（Odds Ratio, OR）为1.46（95% CI:1.37-1.54），判别能力AUROC=0.607（95% CI:0.590-0.623）。该模型性能略优于此前Dareng等开发的模型（18,007个变异，OR/SD=1.42，AUROC=0.596）。为便于临床应用，研究人员还开发了仅包含400个基因分型变异（OncoArray芯片可靠检测）的PGS₄₀₀，其性能与PGS₆₄₅₁₈相近（OR/SD=1.43，AUROC=0.603）。在东亚人群（BBJ数据）中，PGS的关联性显著减弱（OR/SD≈1.12），提示跨祖先群体预测需进一步优化。

一般人群和BRCA1/2致病性变异携带者的预测绝对风险

基于PGS₆₄₅₁₈，研究人员计算了不同百分位人群到80岁的累积EOC发病风险。一般人群的风险范围从5th百分位的0.9%到95th百分位的3.0%。BRCA1 PV携带者的风险范围从5th百分位的25.9%到95th百分位的64.7%；BRCA2 PV携带者从5th百分位的9.3%到95th百分位的28.9%。与既往36变异PGS相比，PGS₆₄₅₁₈的风险范围更宽，表明其能更好地区分高风险和低风险个体。风险重分类分析显示，对于BRCA2携带者，使用PGS₆₄₅₁₈或PGS₄₀₀相较于36变异PGS，约有5%的个体会被重新分类（主要从低风险<10%重新分类为高风险≥10%）。

讨论与结论

本研究通过整合大规模人群数据和先进基因型填充技术，成功识别了8个新的HGSOC易感位点，并将已知EOC风险位点增至47个。这些新发现的罕见变异具有较大的效应值，为理解HGSOC的生物学机制提供了新视角。例如，TP53 3'-UTR变异rs78378222可能通过影响TP53 mRNA的稳定性和翻译效率参与肿瘤发生；19q12区域的rs62107113靠近CCNE1基因，该基因编码细胞周期蛋白E1（cyclin E1），其过表达与基因组不稳定性和复制应激相关，是潜在的 therapeutic target。

开发的PGS₆₄₅₁₈和PGS₄₀₀显著改善了HGSOC的风险预测能力，尤其在BRCA1/2携带者中，能够有效区分高风险和低风险个体，为临床决策（如预防性手术时机和癌症监测）提供依据。然而，PGS在东亚人群中的表现较差，提示未来需开发祖先特异性的多基因模型。

研究的优势包括使用TOPMed参考面板提高了罕见变异的检测能力，以及样本量的增加增强了统计效能。局限性包括主要数据来源于欧洲 ancestry人群，限制了跨种族推广；PGM训练数据缺乏详细组织学亚型信息；以及验证队列的祖先构成不均。

未来研究应聚焦于新位点的精细定位（fine-mapping）和功能验证，探索其他卵巢癌组织型的遗传风险因素，并开发适用于多样祖先群体的风险预测模型。总之，该研究深化了对HGSOC遗传架构的理解，并推动了个性化风险评估工具的临床转化。