CDKN2A相关肿瘤谱新发现：配对肿瘤-正常测序揭示双等位基因失活模式

《npj Precision Oncology》：Paired tumor-normal sequencing provides insights into the CDKN2A-associated tumor spectrum

本研究通过配对肿瘤-正常测序技术，系统分析71,868例患者中CDKN2A胚系致病变异（PV）携带者的肿瘤特征。研究发现CDKN2A双等位基因失活不仅存在于经典黑色素瘤和胰腺癌（73.7%），在骨肉瘤、肺癌等非经典肿瘤中也普遍存在（55.6%），首次提出将CDKN2A相关综合征重新命名为"CDKN2A相关肿瘤综合征"，为拓展筛查策略提供分子证据。

　　

在遗传性肿瘤研究领域，CDKN2A基因一直被视为家族性非典型多痣黑色素瘤（FAMMM）综合征的关键驱动基因。该基因通过不同剪接方式编码两个重要的肿瘤抑制蛋白——p16^INK4A和p14^ARF，分别通过调控细胞周期和p53通路发挥抑癌作用。传统观点认为，CDKN2A胚系致病变异（PV）主要导致黑色素瘤和胰腺癌风险升高，但临床观察发现携带者还会出现神经系统肿瘤、肉瘤等多种恶性肿瘤，这引发了重要科学问题：这些非经典肿瘤是随机发生还是由CDKN2A驱动？不同异构体（p16^INK4A vs p14^ARF）是否对应不同的肿瘤谱系？解答这些问题对制定精准筛查策略至关重要。

为系统揭示CDKN2A相关肿瘤谱系，Memorial Sloan Kettering癌症中心的研究团队在《npj Precision Oncology》发表了迄今最大规模的配对肿瘤-正常测序研究。该研究纳入71,868例接受MSK-IMPACT检测的癌症患者，鉴定出69例（0.1%）CDKN2A胚系PV携带者，通过分析肿瘤组织中的双等位基因失活模式（体细胞突变+杂合性缺失LOH），首次证实CDKN2A在肺癌、骨肉瘤、前列腺癌等非经典肿瘤中同样发挥驱动作用。

研究采用的关键技术包括：基于MSK-IMPACT平台的配对肿瘤-正常下一代测序（NGS）、通过FACETS算法进行等位基因特异性拷贝数分析、ACMG/AMP框架改良的CDKN2A特异性变异分类系统，以及以gnomAD数据库为对照的关联分析。队列1包含46,602例具有完整临床资料的患者，队列2包含25,266例去识别化患者。

患者 demographics 和 variant effect

在69例CDKN2A PV携带者中，87.0%（60/69）的变异影响p16^INK4A功能，7.2%（5/69）影响p14^ARF，5.8%（4/69）同时影响两个异构体。中位癌症诊断年龄为59岁（范围2-76岁），59.3%患者从不吸烟。通过改良的ACMG/AMP分类框架，21%的变异被重新分类，其中两个原本应判定为意义不明确的变异（p.Ala20Pro和p.Pro48Arg）因多个先证者数据和肿瘤LOH证据被升级为可能致病。

Tumor spectrum in the CDKN2A PV cohort

73个肿瘤中，37.0%为FAMMM相关肿瘤（胰腺癌26.0%，黑色素瘤11.0%），6.8%为周围/中枢神经系统肿瘤（PNS/CNS）。值得注意的是，56.2%的肿瘤为非经典类型，其中肉瘤占8.2%。所有胰腺癌和黑色素瘤均发生在p16^INK4A受影响个体中，而所有PNS肿瘤均出现在p14^ARF受影响个体中。

CDKN2A biallelic inactivation

在47个可评估肿瘤中，70.2%（33/47）显示双等位基因失活。p16^INK4A组中73.7%的肿瘤（28/38）存在双等位基因失活，而p14^ARF组为40%（2/5）。经典肿瘤（胰腺癌85.7%、黑色素瘤100%、神经鞘瘤100%）和非经典肿瘤（肺癌4/4、前列腺癌3/5、子宫癌2/2）均呈现高频双等位基因失活，提示CDKN2A在这些肿瘤发生中的驱动作用。

Association analyses

与gnomAD非癌症对照相比，CDKN2A PV在胰腺癌（OR=16.720）、前列腺癌（OR=5.340）和肉瘤（OR=9.058）中显著富集，但在乳腺癌中仅与gnomAD v2对照显示关联（v4无统计学意义）。

Personal and family histories

63%的患者有FAMMM或PNS/CNS肿瘤个人史，80.8%有家族史。值得注意的是，9.3%的患者既无个人史也无家族史，提示CDKN2A PV可能存在不完全外显或新发突变。

研究结论表明，CDKN2A相关肿瘤谱系远超出传统认知范围。双等位基因失活证据支持将骨肉瘤、肺癌、前列腺癌等纳入CDKN2A驱动肿瘤范畴。基于异构体特异性效应，研究者提出将FAMMM和黑色素瘤-星形细胞瘤综合征统称为"CDKN2A相关肿瘤综合征"，并制定了差异化的筛查方案：p16^INK4A受影响者重点关注胰腺癌和黑色素瘤，p14^ARF受影响者需考虑全身MRI筛查肉瘤和神经系统肿瘤。

该研究的重大意义在于首次通过系统分子证据重新定义CDKN2A相关肿瘤谱，为临床遗传咨询和精准筛查提供重要依据。同时建立的CDKN2A特异性变异分类框架，成功解决21%变异的标准分类难题，为其他多异构体基因的变异解读提供范本。随着CDK4/6抑制剂在多种癌症中的应用拓展，该研究也为CDKN2A突变携带者的靶向治疗带来新希望。