异维A酸慢性给药通过改变神经活性配体-受体相互作用通路诱导青春期小鼠抑郁焦虑样行为

《Translational Psychiatry》：Chronic administration of isotretinoin induces depressive- and anxiety-like behaviors by altering the neuroactive ligand-receptor interaction pathway in adolescent mice

异维A酸与抑郁症状的临床关联存在争议，其机制不明。本研究通过慢性给予青春期小鼠异维A酸，结合行为学、组织病理学、转录组学和代谢组学分析，发现其通过改变前额叶皮层和海马中的神经活性配体-受体相互作用通路（涉及Nmb、Pmch、Pomc、Gh基因及牛磺酸等代谢物），诱导了抑郁和焦虑样行为，为理解其神经精神副作用机制提供了新视角。

　　

痤疮是一种常见的皮肤问题，尤其在青春期发病率最高。而异维A酸（Isotretinoin）是维生素A的一种衍生物，是治疗严重痤疮最有效的药物之一。然而，自其上市以来，关于它是否会导致抑郁等情绪问题的争议就一直存在。一些临床报告将异维A酸与抑郁症状甚至自杀风险联系起来，但也有一些研究认为两者之间没有明确的因果关系。这种争议使得患者和医生在用药时心存顾虑，而其潜在的神经生物学机制更是如同一个“黑箱”，亟待揭开。特别是，考虑到痤疮好发于情感发育关键期的青少年，阐明异维A酸对青少年大脑情绪调节的影响具有重要的临床意义。

为了回答这个关键问题，来自重庆医科大学附属第一医院等单位的研究团队在《Translational Psychiatry》上发表了一项研究。他们利用青春期小鼠模型，系统地探讨了慢性异维A酸给药对情绪行为的影响，并深入挖掘了其背后的大脑分子机制，旨在为这场争议提供直接的实验证据，并寻找潜在的治疗靶点。

研究人员主要运用了以下几项关键技术：首先，他们对青春期C57BL/6雄性小鼠进行了为期4周的异维A酸慢性腹腔注射给药，以模拟临床长期用药情况。其次，他们通过一系列经典的行为学测试（包括糖水偏好测试、强迫游泳测试、悬尾测试和旷场测试）来评估小鼠的抑郁和焦虑样行为。接着，他们利用苏木精-伊红（H&E）染色和尼氏（Nissl）染色观察了与前额叶皮层和海马体这两个关键情绪调节脑区相关的组织病理学变化。最后，他们分别对小鼠的海马体、前额叶皮层组织以及血清样本进行了非靶向代谢组学分析和转录组学（RNA测序）分析，并通过京都基因与基因组百科全书（KEGG）数据库对差异表达的基因和代谢物进行通路富集分析，从而系统性地揭示异维A酸作用的分子网络。此外，他们还重新分析了既往研究中的抑郁症患者血浆代谢组学数据，以验证动物实验中发现的关键分子在人类疾病中的变化。

异维A酸诱导小鼠抑郁和焦虑样行为

行为学实验结果表明，与对照组相比，长期接受异维A酸处理的小鼠表现出明显的快感缺失（糖水偏好率降低）和行为绝望（强迫游泳测试中的不动时间延长），这些都是典型的抑郁样行为。虽然在悬尾测试中两组差异不显著，但在评估焦虑样行为的旷场测试中，异维A酸处理组小鼠在中心区域的活动距离和进入次数均减少，表明其出现了焦虑样行为。这些结果证实了异维A酸确实能够诱发青春期小鼠的负面情绪状态。

异维A酸导致海马和前额叶皮层病理损伤

组织学检查发现，异维A酸对大脑关键区域造成了明显的损伤。在海马体中，CA1区神经元固缩增多，CA3区出现细胞空泡化，齿状回（DG）颗粒细胞层排列变得疏松。在前额叶皮层，神经元也出现了空泡化，并且尼氏体显示解体迹象。这些病理改变提示异维A酸可能通过诱导神经元凋亡或坏死，损害了与情绪调节至关重要的脑区结构，从而为行为异常提供了神经解剖学基础。

转录组学揭示神经活性配体-受体相互作用通路关键基因

通过对海马体和前额叶皮层进行RNA测序，研究人员发现这两个脑区中存在大量差异表达基因。京都基因与基因组百科全书通路富集分析显示，这些基因显著富集在“神经活性配体-受体相互作用”通路上。具体而言，在前额叶皮层，神经调节肽B（Nmb）和前黑色素浓集激素（Pmch）的表达下调，并且它们的表达水平与抑郁样行为（糖水偏好率和强迫游泳测试不动时间）呈显著正相关。而在海马体中，阿片-促黑素细胞皮质素原（Pomc）和生长激素（Gh）的表达下调，且它们的表达水平与焦虑样行为（在旷场中心区的活动指标）呈显著正相关。这表明，异维A酸可能通过下调前额叶皮层的Nmb和Pmch介导抑郁样行为，通过下调海马体的Pomc和Gh介导焦虑样行为。

代谢组学锁定与行为相关的关键代谢物

代谢组学分析发现，异维A酸处理同样引起了海马体、前额叶皮层和血清的代谢谱发生显著改变，并且差异代谢物也富集在“神经活性配体-受体相互作用”通路。相关性分析显示，有六个代谢物与抑郁样行为（糖水偏好率）显著相关：海马中的腺苷（Adenosine），前额叶皮层中的酪胺（Tyramine）、牛磺酸（Taurine）、N-乙酰天冬氨酰谷氨酸（NAAG）和腺苷二磷酸（ADP），以及血清中的牛磺酸。特别值得注意的是，前额叶皮层中的牛磺酸还与焦虑样行为（在旷场中心区停留时间）显著相关。进一步分析发现，前额叶皮层牛磺酸的水平与上述其他五个与抑郁相关的代谢物高度相关，形成了一个潜在的功能网络。

人类数据验证牛磺酸与抑郁症的关联

为了验证动物实验发现的重要性，研究人员重新分析了来自抑郁症患者（MDD）的血浆代谢组数据。结果发现，与健康对照组相比，抑郁症患者血浆中的牛磺酸水平显著升高。当将患者进一步分为有自杀企图和无自杀企图亚组时，两个亚组的牛磺酸水平均高于健康对照组，尽管两组之间无显著差异。这一发现将小鼠模型中的结果与人类疾病联系起来，强烈提示牛磺酸可能在抑郁病理生理中扮演重要角色。

综上所述，这项研究首次通过整合多组学技术，系统地揭示了异维A酸慢性暴露导致青春期小鼠抑郁和焦虑样行为的机制。研究结果表明，异维A酸通过引起前额叶皮层和海马体的神经元损伤，并特异性调节“神经活性配体-受体相互作用”通路，是该药物产生神经精神副作用的核心环节。该通路中的四个关键基因（前额叶皮层的Nmb和Pmch，海马体的Pomc和Gh）以及一个关键代谢物（前额叶皮层的牛磺酸）被鉴定为与行为表型密切相关的潜在靶点。尤其重要的是，前额叶皮层牛磺酸的升高在动物模型和抑郁症患者中均得到验证，凸显了其作为生物标志物和治疗靶点的转化潜力。这项工作不仅为临床争议提供了重要的实验证据，加深了对异维A酸神经精神副作用机制的理解，也为未来开发干预策略（例如靶向牛磺酸代谢）以减轻或预防此类副作用指明了新的方向，具有重要的理论价值和临床意义。