斑马鱼FTO基因通过STAT3信号通路调控摄食与代谢稳态的机制研究

《Scientific Reports》：Regulation of feeding and metabolism by fat mass and obesity-associated protein in zebrafish

本研究聚焦肥胖相关基因FTO在非哺乳动物中的代谢调控作用，通过药理抑制剂Rhein抑制斑马鱼FTO活性，发现其可显著降低摄食量、下调下游效应因子IRX3表达，并激活AMPK/PPARα通路促进脂肪酸氧化、抑制糖异生。该研究首次在斑马鱼模型中揭示FTO通过STAT3信号通路调控能量平衡的进化保守性，为代谢性疾病干预提供新靶点。

　　

随着全球饮食失调和代谢综合征发病率的持续攀升，探索调控能量稳态的关键基因成为代谢研究的热点。脂肪质量与肥胖相关基因（FTO）作为重要的RNA去甲基酶，在哺乳动物中被证实与肥胖和2型糖尿病密切相关，但其在非哺乳动物中的功能仍属未知。斑马鱼作为模式生物，其代谢调控机制与哺乳动物高度保守，为研究FTO的进化功能提供了理想模型。近期发表于《Scientific Reports》的一项研究首次在斑马鱼中系统解析了FTO基因在摄食行为和能量代谢中的调控作用。

为探究FTO功能，研究团队结合体内外实验，采用药理学抑制剂Rhein特异性抑制FTO活性。关键技术包括：基于斑马鱼肝细胞系（ZFL）的体外培养模型、体内腹腔注射给药、实时荧光定量PCR（RT-qPCR）和蛋白质印迹（Western blot）分析基因与蛋白表达、MTT法评估细胞活性，以及摄食行为学观测。

FTO和IRX3在斑马鱼代谢组织中广泛表达

研究首先证实FTO及其转录因子IRX3在斑马鱼脑、肝脏及ZFL细胞中均有表达，且饥饿可上调其mRNA水平，提示二者受营养状态调控。

Rhein通过抑制FTO/IRX3通路减少摄食

腹腔注射Rhein显著降低斑马鱼脑组织中FTO和IRX3的mRNA及蛋白水平，同时伴随摄食量下降。进一步分析发现，食欲刺激因子神经肽Y（NPY）和食欲素A（Orexin A）表达下调，而厌食因子POMC、CART及瘦素（Leptin）表达上升，表明FTO抑制通过调节下丘脑食欲信号通路抑制摄食行为。

FTO抑制重塑肝脏脂质代谢格局

在肝脏中，Rhein处理下调脂肪酸合成关键基因（如SREBF1、FAS、SCD），而上调脂肪酸氧化相关基因（CPT1、AOX1）。同时，AMPK和PPARα蛋白表达增强，提示FTO抑制促进脂解、抑制脂质蓄积。

糖代谢重编程：抑制糖异生与葡萄糖转运

Rhein处理后，糖异生关键酶G6PC、PCK1/2和FBP1a表达显著降低，葡萄糖转运蛋白GLUT2和SGLT1同步下调。激活转录因子ATF4和CREB的抑制进一步佐证了FTO对肝糖输出的负调控作用。

机制探索：STAT3信号通路的潜在介导作用

研究表明，FTO抑制可能通过增强STAT3磷酸化，激活瘦素信号通路，进而调控下游代谢基因。这一机制在哺乳动物中已有报道，本研究提示其可能在斑马鱼中保守存在。

研究结论强调，FTO在斑马鱼中通过调控AMPK/PPARα和STAT3信号轴，整合摄食行为与肝糖脂代谢，其功能在脊椎动物中具有进化保守性。尽管部分蛋白结果（如IRX3和Orexin的Western blot）存在非特异性条带，但转录组与功能实验数据仍为FTO的代谢调控作用提供了有力证据。该研究不仅拓展了对FTO跨物种功能的认识，也为靶向FTO治疗肥胖及相关代谢疾病提供了新的理论依据。