基于FAERS数据库与PBPK模型解析5-HT3受体拮抗剂心脏毒性差异及药代动力学机制

《Scientific Reports》：Cardiotoxicity of different 5-HT3 receptor antagonists analyzed using the FAERS database and pharmacokinetic study

本研究针对5-HT3受体拮抗剂（5-HT3RAs）的心脏毒性风险，通过分析FDA不良事件报告系统（FAERS）超11万例数据并结合生理药代动力学（PBPK）模型，首次揭示昂丹司琼心脏毒性信号最强，其心肌药物浓度达血浆2.3倍。研究为临床优选低心脏毒性止吐药提供循证依据，推动肿瘤支持治疗药物安全监测升级。

　　

化疗引发的恶心呕吐是肿瘤患者最痛苦的副作用之一，而5-HT₃受体拮抗剂（5-HT₃RAs）作为经典止吐药，在临床广泛应用的同时，其心脏安全性问题却长期被忽视。早在2012年，美国食品药品监督管理局（FDA）就曾发布安全警告，指出昂丹司琼可能导致QT间期延长甚至致命性心律失常。然而，不同5-HT₃RAs的心脏毒性差异如何？背后是否存在药代动力学机制？这些问题始终缺乏系统解答。

为破解这一难题，蔡宜君等研究团队在《Scientific Reports》发表最新研究，创新性地将百万级真实世界数据与计算机模拟技术相结合。研究人员首先挖掘了2004年至2023年间FDA不良事件报告系统（FAERS）数据库，识别出1174例5-HT₃RAs相关心脏不良事件（AEs），并通过不成比例分析、敏感性检验和发病时间（TTO）评估系统比较不同药物的风险信号。更突破性的是，团队建立了昂丹司琼的生理药代动力学（PBPK）模型，首次可视化模拟药物在心肌组织的分布特征。

关键技术方法包括：基于FAERS数据库的药物警戒分析（样本来源为美国FDA2004-2023年自发报告数据）、不成比例分析法（ROR/IC值计算）、时间-to-onset分析（韦布尔/对数正态分布拟合），以及采用PK-Sim/MoBi软件构建的PBPK模型（通过12项临床研究数据验证预测准确性）。

数据从FAERS分析

研究发现96.7%的心脏不良事件集中于昂丹司琼，其中心电图QT延长占比超半数。

发病时间分析显示，72%的心脏不良事件在用药5天内爆发，但帕洛诺司琼的中位潜伏期达4.5天，显著长于昂丹司琼和格拉司琼的0.5天，提示其毒性机制可能存在差异。

不成比例分析

昂丹司琼在尖端扭转型室速（TdP）和QT延长信号强度上显著领先（ROR₀₂₅分别为22.94和11.21），而格拉司琼风险信号最弱。

敏感性分析进一步发现，排除基线心脏病和电解质紊乱患者后，帕洛诺司琼的心律失常信号消失，说明其风险更依赖患者基础状况。

昂丹司琼在心脏器官的分布特征

PBPK模型模拟显示，单次静脉注射8mg昂丹司琼后，心肌组织最大浓度达血浆2.3倍！

这种心肌高蓄积特性与其强脂溶性和5-HT₃受体在线粒体的富集有关，从药代动力学角度解释了其易引发心脏毒性的原因。

研究结论明确指出，不同5-HT₃RAs存在心脏毒性梯度：昂丹司琼风险最高，帕洛诺司琼次之，格拉司琼相对安全。这一发现颠覆了传统认知中同类药物安全性相似的观念。更重要的是，PBPK模型首次揭示昂丹司琼心肌浓度远超血浆的现象，为临床警示剂量依赖性毒性提供了理论依据。

值得注意的是，性别亚组分析发现男性患者QT延长、心包积液等信号更强，可能与女性雌激素的心肌保护作用有关。而2012年FDA安全警告后，心肌病信号消失但QT延长信号持续存在，反映警示公告对罕见不良事件报告的调控作用。

该研究通过

多维度证据链，不仅为肿瘤患者（尤其合并心脏病者）优选止吐方案提供循证依据，更开创了药物警戒与PBPK模型联用的安全评估新范式。未来扩展模型至其他5-HT₃RAs并纳入性别参数，有望进一步精准量化个体化用药风险。